199133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-2-on származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199133 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű tiazolon-2-on-vegyületek — — ahol a képletben n jelentése 0 és X jelentése -CN vagy -CONH2-csoport, vagy n jelentése 1 és X jelentése -CONH2-csoport, vagy n jelentése 2 és X jelentése -CN, -COOH vagy -COOCH3--csoport — előállítására. A találmányban ismertetett vegyületek előnyös citoprotektív és gyomorsavszekréció-gátló hatást mutatnak. Az (I) általános képlet keretébe eső vegyületek nem ismeretesek a szakirodalomban. Ismert viszont az irodalomból az a-(tio-cianáto)-ketonok izomerizációs gyűrűzáró reakciója, melyet sav jelenlétében vagy bázis-katalízissel lehet kedvezőbbé tenni [lásd JACS 74, 1719 (1952), vagy J.Chem.Soc. 1949, 2898]. Adataink szerint a,a’-bisz-származékokra nem alkalmazták ezt a reakciótípust. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (II) képletű 1,3-bisz-tiocianáto-aceton sav Vagy katalitikus bázis jelenlétében átizomerizálással együtt, gyűrűbe zárható és a kapott tiazol-vegyületek oldallánca előnyösen továbbalakítható. Találmányunk a) eljárása értelmében a kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyületet — előnyösen 2—3 mólekvivalens sav jelenlétében vagy bázis-katalízissel gyűrűbe zárjuk, majd a kapott (la) képletű vegyületet kívánt esetben legalább mólnyi sósav és metanol kezelésével (Ib) képletű vegyületté alakítjuk, vagy a b) eljárás értelmében a (II) képletű vegyületet legalább 3 mólnyi sósavval és metanollal közvetlenül (Ib) képletű vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben az (Ib) képletű vegyületet lúgos hidrolízissel és ezt követően i) akril-nitrillel, illetve ii) halogén-acetamiddal történő S-alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol n jelentése 2 és X -CN csoportot, illetve n 1 -et és X -CONH2 csoportot jelent, kívánt esetben az i) lépéssel kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol n=2 és X jelentése -CN csoport — savas hidrolízissel a megfelelő karbonsavvá, és ez utóbbit metanolos észterezéssel a megfelelő metilészterré alakítjuk. A találmány szerinti eljárás során tehát úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyületből sósavas metanollal a behatás erélyességétől függően tetszés szerint (la) vagy (Ib) képletű vegyületet állítunk elő. Az (Ib) képletű vegyületet vizes-alkanolos közegben lúggal S-dekarbamoilezzük, majd az in situ nyert merkaptán-vegyületet önmagában ismert módon S-alkilezzük. A kapott nitrilt, ahol n=2, a ciano-csoport — önmagában ismert módon történő — átala-2 1 kításaival reagáltatjuk tovább. A fenti módon karbonsav és karbonsavészter állítható elő. A kiindulási vegyületként használt (II) képletű vegyület ismert [Acta. Uiiiv. Voronegiensis 9, 167 (1937)], melyet i,3-diklór-aceton kálium-rodonidos reakciójával vizes-alkoholos közegben állítottak elő. Kiemelkedő hatású vegyületnek bizonyult az (la) képletű 4-(tiocianáto-metiI)-tiazol-2-on. A vizsgálatok során savas-alkohol-teszten [A. Robert: Gastroenterology 77, 761 (1979)] hatékony dózisa: ED50=Ó,7 mg/kg p.o. Ugyanez a vegyület Shay-tesztben [Shay: Gastroenterology S, 43 (1945)] magasabb dózisban (ED5„=40 mg/kg p.o.) a gyomorsav-szekréciót is gátolja. Kedvező hatást mutatott még a 4-(karbamoil-tiometiI)-tiazol-2-on, 4- [(2-cián-etil)-tio-metil]-tiazol-2-on és a 4-[(karbamoil-metil)-tiometil] -tiazol-2-on. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorfekély-ellenes gyógyászati készítmények hatóanyagául szolgálnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be az oltalmi kör korlátozása nélkül: 1. példa 4-(tiocianáto-metil)-tiazol-2-on: (la) a) 17,22 g (0,10 mól) 1,3-bisz-tiocianáto-acetont (op.: 94—96°C) adunk 10 g KHC03 100 ml vízzel készült kevertetett oldatához. A kezdetben enyhén melegedő reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Szűrés, alkoholos, majd acetonos mosás után szárítva 9,0 g (52,3%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 140—143°C (bőm!.). A nátronlúgos potenciometrikus titrálással mért anyagtartalom 99,1%. IR: 2180 cm-1 [v(—C=N)] NMR: (DMSOdg):-CH2-: 4,1 ppm(s) Ar-H: 6,5 ppm(s) X-H : 11,5 ppm(b*) Elemanalízis kén-tartalomra: S% : 37,5% (számított: 37,2) b) 100 ml vízmentes metanolban 7,3 g (0,20 mól) sósavgázt nyeletünk el. 17,22 g (0,10 mól) 1,3-bisz-tiocianáto-aceton hozzá adása után a reakcióelegyet 4 órán át keverjük 45—50°C-on. Ezután a reakcióelegyet kezdődő kristálykiválásig vákuumban bepároljuk, a maradékot hűtjük, a kivált terméket kiszűrjük. Metanolos mosás, majd szárítás után a kapott termék: 8,3 g (48,3%) cím szerinti anyag, melynek minőségi mutatói az a) bekezdésben megadottal azonosak. Anyagtartalom: 99,0%. 2. példa 4-karbamoilmerkaptometil-tiazolon-2-on: (Ib) a) 100 ml metanolban 36,5 g (1,0 mól) sósavgázt nyeletünk el. 17,22 g (0,10 mól) 1,3-bisz-tiocianáto-acetont adagolunk részletekben a sósavas-metanolhoz. Az exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet 24 órán keverjük 40—42°C-on. A kezdetben élénk me-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
