199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199130-metil-amino-etil)-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 142,5—143°C. Elemzés a C8H,3CIN60 képlet alapján: számított: C: 39,27%, H:5,35%, N: 34,35%; talált: C: 39,28%, H: 5,26%, N: 34,55%. (c) 4,89 g (20,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N - (2-metil-amino-etil)-pirazin-2-karboxamid, 3,1 g (20,0 mmól) metii-bróm-acetát, 2,0 g (20,0 mmól) trietil-amin és 30 ml metanol elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, 50 g szilikagélen átszűrjük, majd metilén-kloriddal eluáljuk. Az oldószert lepároljuk. 6,2 g (19,6 mmól, 98%) halványsárga, szilárd, 132,5—133,5°C- on olvadó N-[2-(((3,5-diamino-6-klór-pirazinil) -karbonil) -amino)-etil] -N-metil-glicin-metii-észtert kapunk. Elemzés a CMH|7CIN603 képlet alapján: számított: C: 41,71%, H:5,41%, N: 26,53%; talált: C: 41,88%, H: 5,41%, N: 26,51%. (d) 2,3 g (7,26 mmól) N-[2-(((3,5-diamino-6-klór-pirazinil)-karbonil)-amino)-etil] - -N-metil-glicin-metil-észter 0,9 g (15,0 mmól) etilén-diaminnal készített oldatát 2 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az etilén-diamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékot 2-propanol!al eldörzsöljük. 1,72 g (5,2 mmól, 72%) halványsárga, szilárd, 106— 109°C-on olvadó 3,5-diamino-N-[2-((2-((2- -amino-etil )-amino)-2-oxo-etil)-met il-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot kapunk. R/=0,23 („A" oldószereleggyel futtatva). 2. példa 3,5-Diamino-N- [2-((3-((2- [((3-bróm-5- -(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-feniI)-metil)-amino] -etil )-amino) -3-oxo-propil ) -met il -amino) - -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület; A=C1, R= =H, R4=metil-, n=2, Z=Br] (a) 900 mg (2,5 mmól) 3,5-diamino-N-[2- -( (3-( (2-amino-etil)-amino) -3-oxo-propil)- met il -amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („B" vegyület) és 650 mg (2,5 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- ( 1,1-dimetil-etiI) - benzaldehid 30 ml metanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,10 g (3,0 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 800 mg (1,33 mmól, 53%) cím szerinti vegyületet kapunk. A fehér, szilárd termék 2-propanolos átkristályosítás után 146,5—147°C- on olvad. Elemzés a C24H36BrCIN803 képlet alapján: 9 6 számított: C: 48,05%, H:6,04%, N: 18,68%; talált: C: 48,00%, H: 5,85%, N: 18,67%. A cím szerinti vegyület mintáját etanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A só 118— 120°C-on olvad. Elemzés a C24H36BrCIN803.2 C2H204 képlet alapján: számított: C: 43,11%, H:5,17%, N: 14,37%; talált: C: 43,38%, H: 5,21%, N: 14,42%. A kiindulási anyagként felhasznált „B" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (b) 24,0 g (100,0 mmól) l-(3,5-diamino-6- -klór-pirazinoil)-imidazol, 13,6 g (183,5 mmól) N-metil-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 20,8 g (85,0 mmól, 85%) 3,5-diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etil)-pirazin -2-karboxamidot kapunk; op.: 142,5—143°C. Elemzés a C8H13C1N60 képlet alapján: számított: C: 39,27%, H:5,35%, N: 34,35%; talált: C: 39,28%, H: 5,26%, N: 34,55%. (c) 2,44 g (10,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etil ) -pirazin-2-karboxamid, 1,67 g (10,0 mmól) 3-bróm-propionsav-metil-észter, 1,38 g (10,0 mmól) kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn szárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. 2,1 g (6,34 mmól, 63%) N-[2-( ((-3,5-diamino-6- -klór-pirazinil) -karbonil) -amino) -etil] -N-metil-ß-alanin-metil-0sztert kapunk; a fehér kristályos termék 136,5—137°C-on olvad. Elemzés a C,2H,9C1N603 képlet alapján: számított: C: 43,57%, H: 5,79%, N: 25,41%; talált: C: 43,50%, H: 5,76%, N: 25,53%. (d) 20,4 g (61,7 mmól) N-[2-(((3,5-diamino-6-kIór-piraziniI ) -karbonil )-amino) -etil] - -N-metil-ß-alanin-metil-öszter 36,0 g (0,6 mól) etilén-diaminnal készített oldatát közömbös atmoszférában 2 napig 40°C-on tartjuk, majd az etilén-diamin fölöslegét lepároljuk. A maradékot 2-propanollal eldörzsöljük. 15,2 g (44,4 mmól, 72%) 3,5-diamino-N- [2- ( (3- ( (2-amino-etil)-amino) -3-oxo--propil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamidot kapunk. A fehér szilárd anyag 140—142°C-on olvad. Rf=0,27 („A" oldószereleggyel futtatva). Elemzés a C|3H23C1N802 képlet alapján: számított: C: 43,51%, H:6,46%, N: 31,23%; talált: C: 43,23%, H: 6,39%, N: 30,92%. 3. példa Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a Z helyén jódatomot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű benzaldehid-származékból (a Syn. Comm. 12, 847 (1982) közleményben leírt eljárással előállítható vegyület) kiindulva. A kapott termékben R hidrogénatomot és A klóratomot jelent. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
