199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199130

A termék dioxalát-sója 162—164°C-on, olvad; hozam: 68%.

4. és 5. példa

A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő 5 az R helyén hidrogénatomot, A helyén klór11

atomot és Z helyén az 1. táblázatban megadott csoportot tartalmazó (Illb) általános képletü vegyűleteket a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletü benzaldehid-származékokból kiindulva.

12

I. táblázat

A példa sorszáma

Z

Só

Op. °C

Hozam, %

4.

Cl

mono-HCl

95- 96

43

5.

I

di-HCl

170-175

51

6. példa

3,5-Diamino-N- [2-( (2-( (2- [( ( (3-bróm-5- -(l,I-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil)-metil)-ami- 25 no]-etil)-amino)-2-oxo-etil)-amino)-etil] -6- -klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletü vegyület; A=C1, R=R4=H, n=l, Z=Br]

(a) 4,07 g (12,3 mmól) 3,5-diamino-N- [2- 20- ( (2- ( (2-amino-etil ) -amino) -2-oxo-etil ) -amino) -etil] -6-kIór-pirazin-karboxamid („K" vegyület) és 3,16 g (12,3 mmól) 2-hidroxi-3- -bróm-5- ( 1,1 -dimetil-etil ) -benzaldehid 150

ml etanollal készített oldatát 2 órán át szó- 35 bahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,56 g (14,8 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves 40 fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eiuálószerként 0,2:5:94,8 és 0,2:10:89,8 közötti arányú ammónium-hidroxid : metanol : metilén-klorid elegyeket használunk. 3,28 g (5,73 mmól, 47%) fehér, habszerű cím szerin- 45 ti terméket kapunk, amit metanolos közegben oxalátjává alakítunk. A só 203—204°C- on olvad.

Elemzés a C22H32BrCIN803.2 C2H204 kép- 5Q let alapján:

számított: C: 41,52%, H: 4,83%, N: 14,90%; talált: C: 41,83%', H:4,87%, N: 15,23%.

A kiindulási anyagként felhasznált „K" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: „

(b) 2,0 g (10,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav-metiI-észter és 13,5 g (22,6 mmól) etilén-diamin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az amin fölöslegét iepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1,38 g (5,9 mmól, 59%) 60

3,5-diamino-6-klór-N- (2-amino-etil j-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 173—174°C.

Elemzés a C7H,|C1N60 képlet alapján: számított: C: 36,45%, H:4,81%, N: 36,44%; talált: C: 36,50%, H:4,71%, N: 36,22%.

(c) 13,7 g (59,4 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N - (2-amino-etil) -pi ráz in-2-kar boxa mid, 3,03 g (19,8 mmól) bróm-ecetsav-metil-észter, 2,0 g (19,8 mmól) trietil-amin és 250 ml tetrahidrofurán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 3,5:96,5 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 4,45 g (14,7 mmól, 74%) fehér, porszerű, 145,5—146,5°C-on olvadó N-[2-(((3,5 -diamino-6-klór-pirazinil) -karbonil) -amino) - -etil] -glicin-metil-észtert kapunk.

Elemzés a C10H15ClN6O3 képlet alapján: számított: C: 39,67%, H: 4,99%, N: 27,76%; talált: C: 39,66%, H: 4,95%, N: 27,65%.

(d) 7,45 g (24,6 mmól) N-[2-(((3,5-diamino-6-klór-pirazinil)-karbonil)-amino)-etil] - -glicin-metil-észter 22,48 ml (373,9 mmól) etilén-diaminnal készített oldatát 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd a diamin fölöslegét lepároljuk. 24,6 mmól (100%) sárga, szilárd 3,5-diamino-N-[2-((2-((2-amino-etil) -amino) -2-oxo-etil) -amino) -etil] -6-pirazin-karboxamidot kapunk. R/=0,28 („A" oldószereleggyel futtatva).

7. példa

(±),3,5-Diamino-N-[2-((3-((2-[(l-(3- -bróm-5-( 1,1-dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil)-etil-amino] -etil)-amino)-3-oxo-propil)-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletü vegyület, A=C1, R=R*=metil-, Z—Br]

(a) 8,11 g (22,53 mmól) 3,5-diamino-N-[2- -( (3-( (2-amino-etil)-amino) -3-oxo-propil)--metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid („B" vegyület) és 7,50 g (29,17 mmól) 1- [3-bróm-5- (1,1 -dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil]-etanon („L" vegyület) 100 ml metanollal és 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,26 g (33,31 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán

7

65