199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 199130 A találmány tárgya eljárás eukalémiás diuretikus hatással rendelkező új pirazin-amidok előállítására. A magas vérnyomás kezelésére igen sokféle szer ismert; ezek egyik csoportját alkotják a diuretikumok. A diuretikumokat több gyógyászati célra, például az élő szervetzetben lévő folyadékfölösleg eltávolítására vagy az élő szervezet nátriumszintjének csökkentésére alkalmazzák a magas vérnyomás és az ödéma kezelése céljából. Az ismert diuretikumok közül példaként a 4 029 816 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. 23, 1414—1427 (1980) közleményben leírt (I) képletű 2-(amino-metil)-4 - ( 1,1 -dimetil-etil )-6-jód-fenol-hidrokloridot, valamint a hidroklórtiazidot és a klórta 1 idont említjük meg. Egyes ismert diuretikumok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a szérum káliumszintjét is csökkentik, és hatásukra az élő szervezet káliumszintje a normális élettani funkciók fenntartásához szükséges érték alá csökkenhet. Ezért a gyakorlatban egyes diuretikumokat — például a tiazid-típusú diuretikumokat — káliumretenciót fokozó anyagokkal, így a 3 577 418 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (II) képletű 3,5-diamino-N-(amino-imino-metil)-6-klór-pirazin-karboxamid-mono-hidroklorid-dihidráttal együtt adagolják. Nagy szükség van olyan diuretikumokra, amelyek egyidejűleg káliumkonzerváló (izokalémiás vagy más kifejezéssel eukalémiás) anyagok is, mert így egy és ugyanazon hatóanyag beadásával biztosítható a diuretikus hatás, ugyanakkor a hipokalémia (túlzott káliumszint-csökkenés) és hiperkalémia (túlzott kálium-felhalmozódás) okozta rendellenességek is kiküszöbölhetők. A 4 085 211 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nátriuretikus hatással rendelkező, eukalémiás diuretikumokként használható pirazin-karboxamidokat ismertet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (III) általános képletű pirazin-amidok eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően előnyösen alkalmazhatók az eukalémiás diuretikumokkal kezelhető rendellenességek, például ödéma és/vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — a képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, A klóratomot vagy brómatomot jelent, Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2. A (III) általános képletű vegyületekben R4 előnyösen metilcsoportot, Z előnyösen 2 brómatomot, míg A előnyösen klóratomot jelenthet. A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok: 3.5- diamino-N - [2 - ( (2-( (2 - ( ( (3-bróm-5-- ( 1,1 -dimetil-etil) -2-hid roxi-fenil) -met il) - -amino] -etil) -amino)-2-oxo-etil)-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid, és 3.5- diamino-N-[2-((3-((2-[( (3-bróm-5-- ( 1,1 -dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil)-metil)-amino] -etil) - amino) -3-oxo-propil)-met il - -amino) -etil) ] -6-klór-pirazin-karboxamid. A (III) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. A (III) általános képletű vegyületek közül egyesek polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, tautomer polimorf vagy sztereoizomer módosulatának vagy ezek elegjyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek. A (III) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert módon, például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállításmódjait az alábbiakban ismertetjük. A felsorolandó képletekben a Pyz jelölés (V) általános képletű csoportot jelent — a képletben A jelentése a fenti. (a) A (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti — a reduktív alkilezés körülményei között (XII) általános képletű karbonilvegyületekkel — a képletben R és Z jelentése a fenti —, azaz ha R hidrogénatomot jelent, szalicil-aldehid-származékokkal, míg ha R metilcsoportot jelent, a megfelelő ketonokkal reagáltatjuk. A reakciót oldószer, például etanol vagy metanol jelenlétében végezzük. Egy előnyös megoldás szerint először kialakítjuk a (XVII) általános képletű imin közbenső terméket — a képletben R, Z, A, R4 és n jelentése a fenti —, amit nem különítünk el, hanem redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk. A kivált termék elkülönítése során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a kapott csapadékot kívánt esetben megfelelő oldószerből, így metanolból vagy etanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: A megfelelő metil-észterek hidrolízisével Pyz-COOH általános képletű pirazin-karbonsavakat alakítunk ki. A hidrolízist rendszerint oldószer, például izopropanol vajgy etanol jelenlétében, vizes lugoldattal, 'így 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
