199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 199130 4 nátrium-hidroxid oldattal végezzük; a reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten 1 — 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és savval, például sósavval kicsapjuk az elegyből a kívánt pirazin-karbonsavat. Ezután a (VI) általános képletű pirazinoil-imidazolokat — a képletben Pyz jelentése a fenti — állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő Pyz-COOH általános képletű karbonsavakat oldószer, például dimetil-formamid vagy metanol jelenlétében kis fölöslegben vett 1,1- -karbonil-diímidazollal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, keverés közben, 10—24 órán át végezzük. A (VI) általános képletű vegyülétek elkülönítése során a reakcióelegyet metanollal vagy vízzel hígítjuk. A következő műveletben (VII) általános képletű pirazin-amidokat — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti — alakítunk ki úgy, hogy a (VI) általános képletű pirazinoil-imidazolokat (VIII) általános képletű alifás diaminokkall — a képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, keverés közben 5—24 órán át végezzük. A reakcióelegyhez oldószert, például tetrahidrofuránt adhatunk, vagy a reakciót a diamin fölöslegében, mint oldószerben végezhetjük. A termék elkülönítése során az oldószert lepároljuk, és a maradékot kívánt esetben alkoholból, így etanolból kristályosítva tisztítjuk. A (VII) általános képlétű pirazin-amidokat (X) általános képletű alkil-bróm-észterekkel — a képletben n jelentése a fenti és L 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatva alakítjuk át (IX) általános képletű pirazin-amido-észterekké — a képletben Pyz, n, R4 és L jelentése a fenti. Ha olyan termékeket kívánunk előállítani, amelyek képletében n értéke 2, a (X) általános képletű bróm-észterek helyett (Xa) általános képletű akril-észtereket — a képletben L jelentése a fenti — is felhasználhatunk. A reakciót oldószerben, így metanolban vagy dimetil-formamidban, bázis, így kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten 1—2 napig folytatjuk. A (IX) általános képletű pirazin-amido-észtereket vízzel csapjuk ki a reakcióelegyből. A (IX) általános* képletű pirazin-amido-észtereket kétszeres fölöslegben vett H2N-(CH2)2-NH2 képletű etilén-diaminnal megnövelt, 100°C-ig terjedő hőmérsékleten (előnyösen körülbelül 40°C-on) 1—24 órán át reagáltatva alakítjuk át (XI) általános képletű vegyületekké. A reakciót oldószer, például 2-propanol jelenlétében végezhetjük, az oldószer szerepét azonban az amin fölöslege is betöltheti. A terméket az oldószer és a diamin fölöslegének lepárlása utján különítjük el. A (XI) általános képletű pirazin-amido-aminokat a (XIII) általános képletű védett alifás diaminokból — a képletben Q amino-védőcsoportot, így butoxi-karbonil- vagy ftálimido-csoportot jelent — kiindulva is előállíthatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületeket oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, savmegkötőszer, például trietil-amin, kálium-karbonát vagy N-metil-moríolin jelenlétében (XIV) általános képletű halogén-alkanoil-halogenidekkel — a képletben n jelentése a fenti és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk. Az így kapott (XV) általános képletű acilezett diaminokat — a képletben Hal, n és Q jelentése a fenti — desztillációval tisztíthatjuk. Az acilezett diaminokat bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében (VII) általános képletű pirazin-amidokkal reagáltatjuk. A reakciót adott esetben oldószer, például tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és így elkülönítjük a képződött (XVI) általános képletű védett pirazin-amido-aminokat — a képletben Pyz, n, R4 és Q jelentése a fenti. Kívánt esetben a (XVI) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerből végzett kristályosítással tisztíthatjuk. A (XVI) általános képletű vegyületekből a Q védőcsoport lehasításával állíthatjuk elő a (XI) általános képletű kiindulási anyagokat. A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható aniont szolgáltató savakkal, így kénsavval, sósavval vagy citromsavval reagáltatjuk. Miként már közöltük, a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően például a magas vérnyomás, az ödéma és hasonló rendellenességek kezelésére használhatók fel. Gyógyászati alkalmazásukon kívül a (III) általános képletű vegyületek farmakológiai célokra is felhasználhatók új farmakológiai modellkísérletek kifejlesztésére és standardizálására, valamint a magas vérnyomás kezelésére alkalmas új hatóanyagok, kutatására. A (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel terápiás célokra. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hordozó-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy közömbös szilárd hígítószerrel, így laktóz-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
