199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
199125 savval kezeljük. A kissé savas oldatot rotációs bepárlóban koncentráljuk, így félig szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot 50 ml éterrel eldörzsölve, szemcsés szilárd anyaghoz jutunk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az így kapott szilárd anyagot 70 ml éterben szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd anyagról az oldószert dekantáljuk, és az anyagot 50 ml friss éterrel eldörzsöljük, majd dekantáljuk. Az oldószer maradékát eltávolítjuk, így 5,73 g színtelen anyagot kapunk, olvadáspontja 120—125°C (100°C-on zsugorodik). Ebből az anyagból 2,31 g-ot tisztítunk úgy, hogy 100 ml etil-acetátban feloldjuk és 4x25 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátot rotációs bepárlóban koncentráljuk, a maradékot, egy viaszos szilárd anyagot 20 ml metanolban feloldjuk és 0,7 ml 5,In etanolos sósavval kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a színtelen habszerű anyagot 50 ml éterrel eldörzsöljük és hideg helyen éjszakán át állni hagyjuk. Az étert dekantáljuk, a szilárd anyagot 25 ml éterrel eldörzsöljük és dekantáljuk. 2,13 g terméket kapunk, olvadáspontja 90—95°C (habzás) [a]ü = +62,5° (c = 1 %, metanol); Rf = 0,76 (diklór-metán/metanol/ecetsav, 18:1:1). Elemanalízis a C34H33F3N2O3 • HC1 -Ó.SHjO képletre: számított: C: 65,85, H: 5,69, N: 4,51%; talált: C: 65,88, H: 5,99, N: 4,42%. B) (d-cisz) -1 - (2-Amino-etil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil ) -6-trif luor-metil-2H-l-benzazepin-2-on 1,89 g (0,003 mól) (d-cisz)-l-(2-dibenzil-amino-etil)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4- -metoxi-f enil)-6-trif luor-metil-2H-l-benzazepin-2-on-hidrokloridot 100 ml ecetsavban oldva 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátorral kezelünk és Parr készülékben 6 órán át kb. 3,4 bar nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, ecetsavval mossuk, és a szűrletet rotációs bepárlóban koncentráljuk, így 2,06 g olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 100 ml etanolban feloldjuk, 2,0 g 10%-os palládium/szén 25 ml etanollal készített szuszpenzióval kezeljük és 6 órára kb. 3,4 bar hidrogénnyomáson Parr készülékbe helyezzük. A keveréket ceiitágyon szűrjük és etanollal mossuk. A szurletet bepárolva félig szilárd maradékot kapunk amihez 50 ml étert adunk, így szemcsés anyag lesz. A terméket éjszakán át hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel mossuk. A kitermelés 0,76 g, olvádáspont 95—100°C (habzik) R/=0,23 (diklór - metán/metanol/ecetsav 8:1:1). Mivel ez az anyag szolvatált és magas a klórtartalma, átalakítjuk szabad bázissá. 0,71 g anyag 10 ml vízzel készített szuszpenzióját 0,20 g káiium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült oldatával kezeljük részletekben, majd 50 ml etil-acetáttal és 2 ml metanollal extraháljuk (a fázisok gyorsabb szétválása céljából). A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szer11 vés fázisokat egyesítjük, 2x7 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így 0,55 g színtelen amorf szilárd anyagot kapunk, határozatlan olvadásponttal (zsugorodás 60°C-on); R/ = 0,23 (diklór - metán/metanol/ecetsav, 8:1:1). Elemanalízis a C20H2,F3N2O3*H2O .képletre: számított: C: 59,54, H: 5,50, N: 6,95, F: 14,13% talált: C: 59,82, H: 5,56, N: 6,68, F: 14,16% További, a találmány szerint előállított vegyületek a következők: (d-cisz) -3- (acetil-oxi) -1- [2- (metil-amino) - -etil] -1,3,'4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -7-- (trifluor-metil )-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só; olvadáspontja: 135—137°C; (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenii)-3- [ [ (metil-amino)-karbonil] -oxi] -1- (2-(metil-amino)-etil] -6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só; olvadáspontja: 147—149°C (140°C-on zsugorodik); (d-cisz) -3- (acetil-oxi) -1 - (2-amino-etil) -1,3, 4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-oxalát (1:1) só; olvadáspontja: 83—86°C (habzik); (d-cisz) -1 - (2-amino-etil ) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on; olvadáspontja: 115—118°C (habzik). cisz-3-(acetil-oxi)-l- [2-(dimetil-amino)-etil] - -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karboxamid-monohidroklorid; olvadáspontja 186—190°C; cisz-3-(acetil-oxi) -1- [2-(dimetil-amino)-etil] - -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil ) -2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karbonsav-monohidroklorid; olvadáspontja: 230°C; (3R-cisz) - 3-(acetil - oxi)-l,3,4,5-tetrahidro-4- [4-(2-metoxi-etoxi)-fenil] -1- [2- (metil-amino) -etil] -6- (trifluor-metil ) -2H-1 -benzazepin-2-on-fumarát; olvadáspontja: 93—96°C (bomlik); (3R-cisz)-3- (acetil-oxi)-1- [2- (dimetil-amino) -etil] -l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil) - -2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspontja: 63—65°C; cisz-3- (acetil-oxi) -1 - [2- (dimetil-amino) -etil] - -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil) -1H-1- -benzazepin-6-karbonsav-benzil-észter-monohidroklorid; olvadáspontja: 187—188°C; 3R-CÍSZ-3-(acetil-oxi-1,3,4,5-tétrahidro-4- [4- -metoxi-metoxi) -fenil] -1 - [2- (metil-amino) - -etil] -6- (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2- -on-fumarát; olvadáspontja: 104—105°C; cisz-3- (acetil-oxi) -1 - [2- (dimetil-amino)-etil] - -2,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-feniI)-2-oxo-lH-l-benzazepin-6-karbonsav-etilészter-monohidroklorid; olvadáspontja: 215—217°C; 3S-transz-3- (acetil-oxi) -1- [2- (dimetil-amino) -etil] -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil ) -7-- (trifluor-metil) -2H-1 -benzazepin-2-on-f urnarát; olvadáspontja: 91—100°C; 3R-cisz-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-1 - [2- [ [2-(3,4,5- -trimetoxi-fenil ) -etilj-amino] -etil] -2H-l-benz-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
