199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
Az 1. példa J) része szerint előállított 1,9 g (0,0036 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil)-l,3,4, 5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l- [2-- [ (metíl) - (fenil - metil) -amino] -etil] -2H-1- -benzazepin-2-on-monohidrokloridot 50 ml ecetsavanhidridben feloldunk, és az oldatot keverés közben 4,25 órán át 111 —120°C-on (olajfürdő hőmérséklet) tartjuk. Az ecetsavanhidrid legnagyobb részét rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk, így 3,5 g olajos maradékot kapunk. Ez utóbbit 100 ml éter alatt eldörzsöljük az éjszakán át hűtjük, ekkor lassan megszilárdul. Az éteres folyadékot dekantáljuk, és a terméket hideg éterrel dekantálva mossuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, súlya 1,35 g, olvadáspontja 66—68°C (habzik). B) (d-cisz) -3- ( Acetil-oxi) -1,3,4,5-tetrahidro-' -4-(4 - metoxi - fenil)-1- [2 - (metil-amino)-etil] -6-(trifluor-metil) -2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 1,0 g (0,00173 mól) (d-cisz)-3-(acetil-oxi)-1,3,4,5 - tetrahidro - 4-(4-metoxi - fenil)-1 - [2-- [(metil) - (fenil-metil) -amino] -etil] -2H-1 - -benzazepin-2-on-monohidrokloridot 50 ml ecetsavban feloldunk, az oldatot 0,75 g 10%-os palládium/szén katalizátorral kezeljük és Parr hidrogénező berendezésben kb. 3,4 bar nyomáson 3,5 órán át rázzuk. Ezután a katalizátort argonatmoszférában kiszűrjük, ecetsav.val alaposan átmossuk, és az ecetsavat rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk (a maradék ecetsavat toluollal azeotrop alakjában). A szirupos maradékot éter alatt eldörzsöljük és az étert ismételten lepároljuk, így részben szilárd gumiszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit etil-acetáttal felvesszük, pH=2-ig körülbelül 1 ml telített éteres sósavval kezeljük, és az oldószert lepároljuk, így rideg maradékot kapunk. Ez utóbbit éter alatt eldörzsöljük, így lassan szilárd termék képződik. A keveréket 3 napig hideg helyen tartjuk, az így kapott színtelen szilárd anyagot argonatmoszférában kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék súlya 0,55 g olvadáspontja habzás közben 83—86°C-(68°C -on zsugorodik); [a]p = +81 °C (c = 1%, metanol). Elemanalízis a C23H25F3N204-HCI • 1,5H20 képletre: számított: C: 53,75, H: 5,69, N: 5,45, Cl: 6,90% talált: C: 53,44, H: 5,43, N: 5,55, Cl: 7,10% 3. példa (d-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3 - hidroxi-4-(4 - -hidroxi-fenil)-l-[2-(metil-amino)-etil] -6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid Az 1. példa szerint előállított 0,5 g (1,12 mmól) (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi--4-(4-metoxi-fenil)-l- [2-(metil-amino)-etil] -6 - (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidrokloridot 25 ml kloroformban szuszpendálunk (csaknem teljesen feloldódik), a szuszpenziót jeges vízben hűtve keverjük és fecskendővel 6 ml (6,0 mmól) 1M diklór-metános bór- 6 9-tribromid-oldatot adunk hozzá, ekkor szilárd anyag válik ki. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A keveréket lehűtjük és 40 ml vízben oldott 2 g nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük részletekben. Ezután kb. 8 pH-érték elérése céljából még 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml vizet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, 25 ml kloroformot adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x25 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk, a végén 0,3 mbar nyomáson. így 0,39 g amorf terméket kapunk. A bázist 30 ml metanolban 0,21 ml 5n etanolos sósavval kezeljük és az oldószereket lepároljuk. A maradékot éter alatt eldörzsöljük és ismételten bepároljuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, a krémszínű anyag súlya 0,39 g. Ezt egyesítjük egy hasonlóan végzett kísérletből származó 0,35 g anyaggal, 20 ml forró etilacetáttal eldörzsöljük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, 50 ml éterrel hígítjuk részletekben és éjszakán át hűtjűk. így 0,61 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 150—153°C (búborékok) (135°C-on zsugorodik) ; [cc]d = +85°C (c = 1%, metanol). Elemanalízis a C20H21F3N2O3-HC1-0,5HjO képletre számított: C: 54,61, H: 5,27, N: 6,37, Cl: 8,06% talált: C: 54,86, H: 5,17, N: 6,13, Cl: 8,11% 4. példa ( d-cisz)-1 - (2-Amino-etil )-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-trifluor-metil-2 H-1 -benzazepin-2-on A) (d-cisz)-1-(2-Dibenzil-amino-etil)-1,3,4,5--tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil)-6-strifluor-metil-2H-l-benzazepin-2-on-hidroklorid Az 1. példa I) része szerint előállított 3,0 g (0,0085 mól) (d-cisz)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi -fenil ) -6- trifl uor-metil-2H-l-benzazepin-2-on, 100 ml diklór-metán és 15 ml víz elegyét erélyes keverés közben 4,5 g -(0,014 mól) porított, hidratált bárium-hidroxiddal 5,25 g (0,014 mól) dibenzil-amino-etil-bromid-hidrogén-bromiddal és 1,3 g benzil-trimetil-ammónium-kloriddal (fázis-transzfer katalizátor) kezeljük. Az N-alkilezés gyorsan végbemegy és 2 óra alatt csaknem teljes. Hét óra múlva a keverőt leállítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A szerves oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel kezeljük. A keveréket rázzuk és a vizes fázist eldobjuk. A szerves fázist először 50 ml vízzel, majd 50 ml vízben oldott 5 ml in sósavval és végül ismét 50 ml vízzel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, így 6,6 g maradékot kapunk. Ezt az anyagot 40 ml metanolban feloldjuk és 1,8 ml 5,In etanolos só-10 199125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
