199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
199125 sárga szín jelzi, hogy feleslegben van a diazometán), majd a diazometán feleslegének legnagyobb részét ecetsav becsepegtetésével elbontjuk, és az oldószereket lepároljuk. A színtelen szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, a kitermelés 4,45 g. Olvadáspont 136—138°C (133°C-tól zsugorodik); [oc]d = +10,6° (c = 1%, metanol). Vékonyréteg-kromatogram: Rf = 0,23 (etil-acetát/hexán, 1:1). Egy másik adag 6,1 g (d)-6- - (trifluor-metil )-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav-(S)-a-metil-benzil-amin-sót a fentiekhez hasonló módon metil-észterré alakítunk. H) (d) -6- (Trifluor-metil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-met-oxi-fenil ) -2H-1 -benzazepin -2-on 8,38 g (0,0213 mól) (d)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3- (metoxi-karbonil ) -4-(4- -metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont 420 ml tetrahidrofuránban 17,5 g (0,0877 mól) kálium-hexametil-diszilaziddal, majd 15,4 ml (0,0898 mól) .trietil-foszfittal, végül 2 órán át vízmentes oxigéngázzal kezelünk, így 16,9 g sárga olajat kapunk. Ez utóbbit 175 ml hexánnal keverjük, éjszakán át hűtjük, és a hexános folyadékot dekantáljuk. A sárga olajat 70 ml hideghexánnal mossuk, dekantáljuk és a maradék oldószert elpárologtatjuk, a végén 0,3 mbar nyomáson. A kitermelés 12,85 g. [cx]d = -f-123°C (c = 1%, metanol). Vékonyréteg-kromatogram: R/ = 0,18 (etil-acetát/ /hexán, 1:1). I) (d-cisz)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -2H-1 -benzazepin-2-on 12,85 g (0,0213 mól) (d)-6-(trifluor-metil ) -1 ,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-3- (metoxi - -karbonil)-4- (4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-ont 175 ml piridinben feloldunk, és az oldatot keverés közben 1,75 ml vízben oldott 11,6 g (0,0867 mól) lítium-jodiddal kezeljük, 2 órán át visszafolyatással forraljuk és etil-acetátot és vizet használva feldolgozzuk. így 6,85 g szilárd anyagot kapunk. A vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát/hexán, 1:1), azt mutatja, hogy a cisz/transz arány körülbelül 5/1. A terméket 75 ml éterrel eldörzsöljük, éjszakán át hűtjük, a színtelen szilárd anyag súlya 5,62 g. A transz-izomer nyomainak eltávolítása céljából 60 ml acetonitrilből kristályosítjuk és hideg helyen 4 óra múlva szűrjük. A kitermelés 4,90 g. Az olvadáspont 220—222°C; [a]D = 116° (c=l%, metanol); R/ = 0,19 (etil-acetát/hexán, 1:1). J) (d-cisz) -6-(Trif 1 uor-metil)-1,3,4,5-tetra - hidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil )-1 - [2 - - [ (metil ) - (fenil-metil )-amino] -etil] -2H-1- -benzazepin-2-on-monohidroklorid 6,0 g (0,0171 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on 240 ml diklór-metánnal és 24 ml vízzel készített oldatát erélyes keverés közben 8,7 g (0,0276 mól) porított hidratált bárium-hidroxiddal, 2,4 g benzil-trimetil-ammónium-kloriddal és 8,4 g (0,0272 7 mól) N-benzil-N-metil-amino-etil-bromid-hidrobromiddal kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, és a keveréket etil-acetát és víz segítségével feldolgozzuk. így 11,3 g viszkózus olajat kapunk. Ezt éjszakán át állni hagyjuk, ekkor a feleslegben lévő bázikus bromid kvaternerizálódik. Az anyagot 90 ml etil-acetátot és 300 ml vizet tartalmazó 600 ml éterrel rázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 45 ml etil-acetátot tartalmazó 300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 150 ml vízzel és 90 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Csökkentett nyomáson szárítva, az igen viszkózus termék súlya 8,2 g. A bázist 300 ml metanolban 3,5 ml 5n etanolos sósavval kezeljük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éter alatt eldörzsöljük és az oldószert eltávolítjuk. A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, a színtelen hidroklorid só 8,74 g. Az olvadáspont 99— 102°C (habzás) (85°C-on zsugorodik) ; [a]o = = -)-750C (c = 1%, metanol). K) (d-cisz) -1,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4- (4- -metoxi-fenil)-l- [2-(metil-amino)-etil] -6- - (trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid 4,6 g (0,0086 mól) (d-cisz)-6-(trifluor-metil )-1,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4- (4-metoxi- fenil )-1 - [2 -[ (metil)-(fenil-metil)-amino] - -etil] -2H-1 -benzazepin-2-on-monohidrokloridot 140 ml ecetsavban feloldunk, és az oldatot 3,5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében Parr hidrogénező berendezésben kb. 3,4 bar nyomáson rázzuk 4 órán át. A katalizátort argonatmoszférában kiszűrjük, ecetsavval mossuk, és az ecetsavat rotációs bepárlóban 0,3 mbar nyomáson eltávolítjuk (az utolsó nyomokat toluollal azeotrop alakjában), így szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit éter alatt eldörzsöljük, a bepárlást megismételjük és a csaknem szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék súlya 3,74 g. Az olvadáspont bomlás közben 220°C, 218°C-tól zsugorodik. 3,6 g-ot 35 ml forró metanol és 70 ml forró éter keverékéből kristályosítunk, a színtelen termék 2,92 g, olvadáspontja bomlás közben 224-226°C; [a]o = -f-89° (c = 1%, metanol). Elemanalízis a C21H23F3N2O3-HCl-0,5H2O képletre: számított: C: 55,57, H: 5,55, N: 6,17, Cl:7,81, F: 12,81%; talált: C: 55,52, H: 5,71, N: 6,15, Cl: 8,01, F: 13,08%. 2. példa (d-cisz)-3-(Acetil-oxi)-l,3,4,5-tetrah»dro-4- -(4-metoxi-fenil)-l-[2-(metil-amino)-etil] -6- -(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid A) (d-cisz) -3- (Acetil-oxi) -1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-1- [2- [ (metil)-fenil-metil)-amino] -etil] -2H-l-benzazepin-2 - on - -monohidroklorid 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
