199125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
199125 A szerves fázisokat egyesítjük, 3x500 ml vízzel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, így 99,1 g halványbarna szemcsés szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit 150 ml forró metanollal eldörzsöljük. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni éjszakán át hűtjük, majd megszűrjük, a terméket hideg etgnollal mossuk, és szárítjuk. így 78,3 g színfelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 117—119°C; R/= 0,68 (etil-acetát/hexán, 1: :1). Az anyag mintáját metanolból átkristályosítva, az olvadáspont 117—119°C. B) [2-(6-Trifluor-metil-2-amino-fenil)-l-(4- -metoxi-fenil)-etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észter 40,4 g (0,088 mól) (2-(6-trifluor-metil-2- -nitro-fenil)-1 -(4-metoxi-fenil)-etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észtert (két részletben) katalitikusán redukálunk, katalizátorként 5%-os palládium/szén hideg metanolos szuszpenzióját használva, nitrogénatmoszférában, Parr készülékben, kb. 3,9 bar hidrogénnyomáson. így 36,9 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 111 — 113°C. R; = = 0,62 (etil-acetát/hexán, 1:1). A metanolból kristályosított minta olvadáspontja 112— 114°C. C) 6- (Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro - 3 - -( metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil )-2H-l-benzazepin-2-on Háromnyakú, száraz 2 literes lombikba 34,5 g (0,081 mól) [2-(6-trifluor-metil-2-amino-fenil)-l- (4-metoxi-fenil)-etil] -propán-dikarbonsav-dimetil-észtert és 350 ml metanolt készítünk. A szuszpenziót 45°C-ra felmelegítjük, és az így kapott oldatot 30°C-ra lehűtjük, majd 23 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldattal kezeljük. Ezt a keveréket felmelegítjük, eközben 52°C-on színtelen szilárd anyag válik ki, és 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük 15°C-ra és 350 ml vízben oldott 30 ml 6n sósavval kezeljük. Az elegyet 2 órán át jégfürdőben keverjük, a halványszürke szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, a kitermelés 30,8 g. Olvadáspont 214—216°C; R/ = 0,33 (etil-acetát/hexán 1:1). A metanolból kristályosított minta olvadáspontja 218—220°C. D) (d,l )-6- (Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil ) -2H-1 -benzazepin-2-on-3-karbonsav 58,0 g (0,88 mól) 85%-os kálium-hidroxidot 500 ml metanolban feloldunk, és a meleg oldathoz keverés közben részletekben 81,7 g (0,21 mól) (d, 1 )-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3- (metoxi-karbonil)-4- (4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont adunk, a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. A keveréket 100 ml dioxánnal hígítjuk, és a kapott oldatot 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószernek körülbelül 50% -át rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 4 liter hideg vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és szárítjuk (10 g), A 5 a szűrletet lehűtjük és részletekben 270 ml ecetsavval kezeljük, így színtelen szemcsés szilárd anyagot kapunk. Ezt kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A kitermelés 69,0 g, az olvadáspont 179—181°C (128°C-on zsugorodik); R; = 0,43 (diklór-metán (metanol) ecetsav, 18:1:1). E) (d)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav- (S) -a-metil-benzil-amin-só 67,0 g (0,176 mól) (d, 1)-6-(trifluor-metil ) -1 ,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil ) -2H-l-benzazepin-2-on-3-karbonsav és 1 liter etanol keverékét felmelegítjük, és az így kapott oldatot 52°C-on 100 ml etanolban oldott 21,4 g (0,176 mól) (—)-a-metil-benzil-aminnal kezeljük. Ezt az oldatot beoltjuk és zavartalanul hagyjuk állni szobahőmérsékleten 24 órán át. A termék a lombik falán kikristályosodik. Az anyalúgot dekantáljuk a szilárd anyagról, utóbbit 70 mi etanolban szuszpendáljuk, szilárd anyagról, utóbbit 70 ml etanolban szuszpendáljuk, szűrjük és friss etanollal mossuk, így 34,6 g színtelen terméket kapunk, olvadáspontja bomlás közben 156°C; [a]o = -f-10,3 (c = 1%, metanol); R/ = 0,40 (diklór-metán(metanol)ecetsav, 18:1:1). F) (d)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4-- (4-metoxi-fenil ) -2H-1 -benzazepin-2-on-3- -karbonsav 2,50 g (5 mmól) (d)-6-(trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-2H-1 - -benzazepin-2-on-3-karbonsav-(S) -a-metil-benzil-amin-sót 50 ml kloroform és 25 ml víz keverékében szuszpendálunk és keverés közben részletekben 5,5 ml In sósavval kezeljük. A keveréket rázzuk és 5 ml metanollal kezelve az emulziót megbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kocsonyás maradékhoz étert adunk, így szemcsés szilárd anyagot kapunk, erről az oldószert eltávolítjuk. A kitermelés 1,85 g színtelen termék, olvadáspontja bomlás közben 138°C, [<x]d = +16,6° (c=l%, metanol). G) (d)-6-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3- (metoxi-karbonil) -4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzàzepin-2-on 6,1 g (0,0122 mól) (d)-6-(trifluor-metil) - -l,3,4,5-tetrahidro-4- (4-metoxi-fenil )-2H-l - -benzazepin-2-on-3-karbonsav- (S) -a-metil-benzil-amin-sót 140 ml diklór-metán és 70 ml víz keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben 14 ml In sóval kezeljük, az oldódás elősegítéséhez növekvő menynyiségekben metanolt adunk (35 ml). Amikor két tiszta réteget kapunk, ezeket szétválasztjuk, a szerves fázist 35 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton rövid ideig szárítjuk és szűrjük. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, kevergetjük és hideg éteres diazometán-oldattal (előállítva 70 ml éterben 5,2 g l-metíl-3-nitro-I-nitrozo-guanidinből és 19 ml kálium-hidroxidből) kezeljük. Az elegyet I órán át jégfürdőben keverjük (megmaradó 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
