199124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-szulfonamidok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyászati készítmények előállítására
199124 A találmány tárgya eljárás bizonyos antiaritmiás hatású benzazepin-szulfonamidok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított antiaritmiás vegyületek meghosszabbítják a szívizomban és a kötőszövetben a hatás időtartamát, ezáltal növelik az idő előtti ingerekkel szembeni ellenállóképességet. Ily módon Vaughan Williams-féle osztályozás szerinti III típusú antiaritmiás szereket állítunk elő (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaugha.i Williams, Acedamic Press, 1980). Hatásosak in vitro és in vivo artériákban, szívkamrában és kötőszövetben és ezért a szívkamrai és szupraszívkamrai aritmiák széles skálája kezelésére és megelőzésére alkalmasak, beleértve az artériális és szívkamrai fibrillációt is. Minthogy nem változtatják meg azt a sebességet, amelyben az impulzusok vezetése történik, a legtöbb gyógyszernél kevesebb hajlamot mutatnak (I típusúaknál) aritmia kiváltására és súlyosbítására és kevesebb neurológiai mellékhatást is mutatnak. A vegyületek közül néhány pozitív inotrópiás hatást is mutat, és ezért csökkent szívműködésű pácienseknél is különösen hasznosak. III. típusú antiaritmiás szerekre vonatkozik a 0164865 számú európai szabadalmi bejelentés, de az ott tárgyalt vegyületek nem tartalmaznak alkánszulfonamido-szubsztituált benzazepincsoportot. A találmány szerint (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő — ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, X jelentése oxigénatom, -NHC- vagy vegyér-O tékvonal, és R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése -NHCO- akkor R2 és R3 jelentése azonos. Ezek az (I) általános képletü vegyületek antiaritmiás hatásúak. Az előnyös alkil- és alkoxicsoport metililletve metoxicsoport. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, R1 előnyösen hidrogénatom, R2 és R3 előnyösen azonos jelentésű és metilcsoportot jelent, X előnyösen oxigénatom vagy vegyértékvonal. R1 különösen hidrogénatomot, R2 és R3 metilcsoportot, X oxigénatomot vagy vegyértékvonalat jelent. Az előnyös (I) általános képletü vegyület az (IA) képlettel jellemezhető vegyület. A vegyületeket az (1) képletü 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-származékainak nevezzük. Ezen kívül a találmány kiterjed az (A) képletü intermedierek előállítására is, ahol R1 jelentése a fenti és 2 1 a) X jelentése a fenti és R° és R4 jelentése azonos, mégpedig nitro- vagy aminocsoport, vagy b) X jelentése oxigénatom vagy vegyértékvonal, Ra jelentése nitrocsoport és I? jelentése aminocsoport. A találmányhoz tartozik továbbá a (B) képletü intermedierek előállítása is, ahol Rc jelentése nitro- vagy aminocsoport vagy -NHS02-l-4-szénatomos alkilcsoport, és a (C) általános képletü vegyületek előállítása is, ahol R2 jelentése a fenti. Az (I) általános képletü vegyületeket, ahol R2 és R3 azonos, a megfelelő diamino-vegyületek acilezésével állíthatjuk elő, az 1. reakcióvázlat szerint. Az acilezést rendszerint megfelelő szerves oldószerben, például metilén-kloridban, piridinben vagy N-metil-morfolinban állíthatjuk elő szobahőmérsékleten és adott esetben savmegkötőszer, például trietilamin, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében. Tulajdonképpen az acilezést előnyös, ha 1—4 szénatomos alkánszulfonsav-anhidnid vagy szulfonil-klorid alkalmazásával piridinben vagy N-metil-morfolinban hajtjuk végre, mert ezek oldószerként és savmegkötőszerként egyaránt szolgálnak. Legalább 2 ekvivalens acilezőszert kell tehát alkalmazni. Az (I) általános képletű terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (II) általános képletü kiindulási anyagok előállítása ismert módon történhet az előállítási példák szerint. A reakciókat a 2. reakcióvázlat mutatja. Eszerint X helyén oxigénatomot vagy vegyértékvonalat tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagokat állítunk elő. R jelentése a fenti, X jelentése oxigénatom vagy vegyértékvonal. A 2. reakcióvázlat szerint a második lépésben előnyös, ha a nátrium-jodid-katalizátort alkalmazunk, ez azonban nem lényeges. Alkalmazhatók más kilépőcsoportok is, mint halogén, metánszulfoniloxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport. Előnyös, hogyha savmegkötőszer, például kálium-karbonát van jelen. Más savmegkötőszereket is használhatunk, például nátrium-karbonátot, vagy hidrogén-karbonátot. b) Az X helyén oxigénatomot vagy vegyértékvonalat tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk a 3. reakcióvázlat szerint is. Az (I) általános képletben R1 jelentése a fenti és X jelentése oxigénatom vagy vegyértékvonal. c) Az X helyén NHCO-csopoj-tot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagokat a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol Rl jelentése a fenti. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom vagy yegyértékvonal és R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, előállíthatjuk az 5. reakcióvázlat szerint is. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
