199124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-szulfonamidok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyászati készítmények előállítására
199124 Ezzel a módszerrel olyan (I) általános képletü vegyületeket kaphatunk, ahol az alkánszulfonamido-csoportok azonosak vagy különbözők. Az (I) általános képletben R1, R2, R3 azonos a fent megadott jelentésekkel és X jelentése oxigénatom vagy vegyértékvonal és Q jelentése kilépőcsoport. Ilyen kilépőcsoportok lehetnek a klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- és toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót rendszerint savmegkötőszer, például trietil-amin, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy karbonát jelenlétében megfelelő oldószerben, például etanolban, metanolban vagy acetonitrilben hajtjuk végre maximum a visszafolyatási hőmérsékleten. A terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A 7-metánszulfonamido-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin előállítását az 1. és 18—21. előállítási példákban írjuk le. A (III) általános képletü nagyobb szénláncú alkánszulfonamido-származékokat a megfelelő alkánszulfönil-klorid alkalmazásával állíthatjuk elő az utolsó előtti lépésben. A (IV) általános képletü kiindulási anyagok ismertek, (lásd például 024 5997 számú európai szabadalmi bejelentést) vagy ismert módon állíthatók elő. Az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói savaddíciós sókat foglalnak magukban, melyeket gyógyászatitag elfogadható anionokat tartalmazó savakból állítunk elő, például hidroklorid, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfát- vagy hidrogén-szulfát-, foszfát- vagy hidrogén-foszfát-, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glükonát, benzoát, metánszulfonát, mezilát- és para-toluoiszulfonát sók. A vegyületek fémsókat is képeznek, például alkáliföldfémekkel és alkálifémekkel. A legelőnyösebbek a kálium- és nátriumsók. A sókat ismert módon állíthatjuk elő. Pitvari ellenállás szempontjából vizsgálva a vegyületek hatását, tengerimalac jobb félpitvarát fiziológiai sóoldatot tartalmazó fürdőbe merítjük és az egyik végét erőátvívőhöz kapcsoljuk. A szöveteket 1 Hz-nél tér-elektródák alkalmazásával ingereljük. A hatásos refrakciós periódust (ERP) úgy mérjük, hogy idő előtti ingereket vezetünk be (S2) minden 8. alapinger (S,) után. Az S,. S2 kapcsolási intervallumot fokozatosan növeljük, míg az S2 reprodukálhatóan többszörös reakciót vált ki. Ez az ERP. Az ERP 25%-os növeléséhez szükséges hatóanyag-koncentrációt (ED25) meghatározzuk. Az ERP-t a tengerimalac jobb papilláris izmaiban is mérjük, melyeket fiziológiai sóoldatban inkubálunk. Az izmokat két pólusú elektródákkal ingereljük az egyik oldalon és a kapott elektrogramot a másik oldalon regisztráljuk egy egy pólusú felületi elektródával. Az- ERP-t a fenti módon extrastimulus módszerrel határozzuk meg. A vezetési időt digitális tárolós oszcilloszkópból kap3 juk úgy, hogy az ingerrel kapott változás és az elektrogram csúcsa közötti különbségeket mérjük (vagyis azt az időt, amely az impulzus mozgásához szükséges az izom hossza mentén). Pitvari és kamrai ERP-ket is mérünk érzéstelenített és tudatuknál lévő kutyákon extrastimulus módszerrel, míg a pitvart és jobb kamrát állandó sebességgel működtetjük. Az (I) általános képletü vegyületeket általában gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverve adagoljuk; a hordozókat az adagolás módjától függően és a szabványgyógyászati gyakorlatnak megfelelően választjuk ki. A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk aritmiás betegeknek, de az ilyen aritmia kifejlődésének megelőzésére is. így például az adagolás történhet orálisan, tabletta formájában, a tabletta segédanyagként tartalmazhat keményítőt vagy laktózt, vagy adagolhatjuk kapszula formájában önmagában vagy segédanyagokkal összekeverve, vagy elixir vagy szuszpenzió Tormájában, melyek színező- és ízesítőanyagokat tartalmaznak. Az adagolás történhet parenterális, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában. Parenterális adagolásnál előnyös a steril vizes oldat, amely tartalmazhat még például az oldat izotóniássá tételéhez elegendő sót vagy glükózt is. A szívbetegségek, például ventrikuláris és szpraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt is, gyógyításához vagy ezen betegségek megelőzéséhez az (I) általános képletü vegyület orális dózisa 1—75 mg naponta napi négy osztott dózisban egy átlagos 75 kg-os felnőtt beteg esetén. Az intravénás adagolásnál a dózis 0,5—10 mg között változhat egyszeri dózisként, szükség esetén. Egy súlyos szívaritmia kezeléséhez előnyös az intravénás adagolás, ily módon lehet gyorsan a normális ritmust visszaállítani. így például egy tipikus felnőtt beteg esetén a tabletta vagy kapszula 1—25 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve. Eltérés lehet a beteg súlyától és állapotától függően, ez a szakember számára nyilvánvaló. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverve. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt antiaritmiás szerként vagy pedig szívaritmiák megelőzésére vagy csökkentésére használjuk. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit világítjuk meg. 1. példa 7-Metánszulfonamido-3- [2- (4-metánszulfonamido-fenoxi)-etil] -1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin, szabad bázis'és hidroklorid. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
