199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199123 Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek legnagyobbrészt ismeretesek a 29 00 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, vagy az eddig nem ismert ilyen vegyületek analóg módon állíthatók elő a (II) általános képletü 3-helyettesített 2,6-dialkil-4-halogén-piridinekből (IV) általános képletű aminokkal való reagáltatás útján. A (II) általános képletű piridinszármazékoknak a (III) általános képletü köztitermékké történő N-oxidációja az a) eljárás szerint, valamint az (V) általános képletű helyettesített 4-amino-piridineknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké történő N-oxidációja különféle oxidálószerekkel, pl. hidrogén-peroxiddal vagy perborátokkal is lefolytatható, előnyösen azonban szerves perkarbonsavakat, mint perhangyasavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat, monopermaleinsavat, monoperborostyánkősavat, perbenzoesavat, 4- -nitro-perbenzoesavat, monoperftálsavat, különösen pedig 3-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk erre a célra. Lefolytatható azonban ez az oxidáció elektrokémiai úton is. A perkarbonsavakkal történő reagáltatást célszerűen valamely, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben inert oldószerben vagy eloszlatószerben folytatjuk le; a tapasztalatok szerint az alkalmazott oldószer, ill. eloszlatószer számottevő befolyással lehet a reakció sebességére. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le, bár adott esetben túlnyomáson vagy csökkentett nyomáson is dolgozhatunk. Minthogy a perkarbonsavakkal hidrogénhíd-képzésre képes oldószerek, illetőleg eloszlatószerek általában csökkentik a reakciósebességet, az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol vagy xilolok, valamint a halogénezett szénhidrogének, mint a diklór-metán, kloroform és tetraklór-metán és ezek elegyei általában előnyösebbek, mint az éterek, mint dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy etilénglikol-dimetil-éter, az alkoholok, észterek és karbonsavak. A reakciót általában -H0°C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti, előnyösen 20°C és 70°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő több óráig is terjedhet. A perkarbonsavakat rendszerint elkülönített alakban alkalmazzuk a reakcióhoz, adott esetben azonban képezhetők a perkarbonsavak in situ a reakcióelegyben is, például a megfelelő karbonsav és hidrogén-peroxid alkalmazásával. A 4-helyzetben halogénezett (III) általános képletű piridin-l-oxidoknak a (IV) általános képletű aminokkal az a) eljárás szerinti réakcióját is célszerűen valamely, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben inert oldószerben vagy hígítószerben folytatjuk le. Erre a célra például alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, különféle butanólok, valamint ezek egymással vagy éterekkel, mint tetrahidrofuránnal vagy di- 4 € 5 oxánnal, vagy szénhidrogénekkel, mint benzollal, toluoillal vagy xilollal képezett elegei, továbbá aprotikus oldószerek, mint piridin, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid alkalmasak. A (III) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű aminokkal való reakciójához az amint előnyösen legalább kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk; lehetséges a reakciópartnerek ekvimoláris menynyiségében való alkalmazása is, ilyenkor azonban valamely savmegkötőszer, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, vagy szerves bázis, mint trietil-amin legalább sztöchiometrikus mennyiségben való alkalmazása ajánlatos. A reakciót általában 0°C és az alkalmazott oldószer, illetőleg reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő több óráig is terjedhet. (IV) általános képletű aminként például pirrolidin, piperidín, 4-hidroxi-piperidin, hexametilén-imin, morfolin, tiomorfolin, 2- -metil-tiomorfolin, 2-merkapto-etil-amin, piperazin, homopiperazin, valamint monoszubsztituált piperazinok, mint 1-metil-, 1-benzil-, 1 -fenil-, l-(4-metoxi-fenil)-, 1 -(3-kIór-fenil) - vagy l-(4-fluor-fenil)-piperazin, továbbá tiomorfolin-1 -oxid és -1,1-dioxid alkalmazható. Az -NR3R4 csoportban tioéter csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek az i) eljárás szerint szulfoxiddá, illetőleg szulfonná történő oxidációja a szokásos módszerekkel, például szulfoxidok előállítása esetén salétromsavval, elemi klórral, perborátokkal, a fentebb említett perkarbonsavakkal vagy hidrogén-peroxiddal, különösen azonban perjodátokkal, mint tetrabutii-ammónium-perjodáttal vagy nátrium-metaperjodáttal történhet. Szulfonok előállítására elvileg ugyanezek az oxidálószerek alkalmasak, különösen azonban a salétromsav, az elemi klór és elsősorban a hidrogén-peroxid alkalmazható előnyösen. Hígítószerként előnyösen vizet használunk. Gyakran célszerű a reakcióelegyhez valamilyen karbonsavat, például ecetsavat adni. A reakcióhőmérséklet általában —20°C és -|-100oC között, előnyösen 0°C és 80°C között lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű ciano-vegyületeknek és karbonsavésztereknek az ii) eljárás szerint a megfelelő (I) általános képletű amidokká, valamint az (I) általános képletű karbonsavésztereknek az iii) eljárás szerint szabad (I) általános képletű karbonsavakká való átalakítása kívánt esetben ugyancsak ismert és ilyen célokra szokásos módszerekkel történhet. így a ciánovegyületek amidokká történő hidrolízise savas vagy előnyösen alkalikus, főként erősen alkalikus közegben folytatható le; reakcióközegként elsősorban rövidszénláncú alkoholok, éterek vagy külö-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
