199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199123 nősen víz alkalmasak, alkalikus reagensek, előnyösen alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadásával. A reakciót 20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletéi karbonsavaknak a megfelelő amidokká történő a.minolízjsét célszerűen valamely, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben inert oldószerben, előnyösen valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban ' folytatjuk le; célszerűen megnövelt nyomáson és magasabb, 100°C és 200°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű karbonsavésztereknek a megfelelő szabad karbonsavakká történő hidrolízise is savas vagy alkalikus közegben történhet. Előnyösen alkalikus hidrolízist alkalmazunk, célszerűen oldószerben, mint vízben, valamely éterben, ketonban vagy rövidszénláncú alkoholban, előnyösen etilén-glikolban dolgozva.‘Alkalikus reagensként előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot, különösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk; adott esetben a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérséklet alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállítható (!) általános képletű piridin-l-oxidok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján gyógyszerként alkalmazhatók, különösen a vaszkuláris és degeneratív jellegű agyi megbetegedések gyógykezelésére vagy megelőzésére; ezek a hatóanyagok vagy önmagukban, például mikrokapszulák alakjában, vagy alkalmas vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal kevert alakban, esetleg többféle (I). általános képletű vegyület keveréke alakjában alkalmazhatók a gyógyszerkészítményekben. A találmány körébe tartozik tehát a legalább egyfajta (I) általános képletű vegyületet, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában orális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra, elvileg lehetséges azonban, e szerek rektális vagy perkután alkalmazása is. A gyógyszerkészítmények szilárd vagy folyékony galenikus készítményként, például granulátum, por, tabletta, drazsé, kapszula, mikrokapszula, végbélkúp, szirup, emulzió, szuszpenzió, aeroszol, cseppenként vagy injektálható, ampullába töltött készítményként alkalmazható oldat alakjában készíthető el; előállíthatok továbbá különleges gyógyszer-alakok, mint szárazampullák, nyújtott hatóanyag-leadásra alkalmas készítmények is. A gyógyszerkészítmények előállításához általában segédanyagokat, mint vivőanyagokat, kötőanyagokat, bevonószereket, a szilárd készítmények szétesését elősegítő adalékokat, duzzasztószereket, simító- vagy kenőanyagokat, ízja7 vító vagy édesítő adalékokat, pufferanyagokat, oxidációgátló vagy oldásközvetítő szereket alkalmazhatunk. A leggyakrabban felhasználásra kerülő segédanyagok példáiként a magnézium-karbonát, titán-dioxid, tejcukor, mannit és egyéb cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz és származékai, állati vagy növényi olajok, polietilén-glikolok, valamint oldószerek, mint steril víz, alkoholok, glicerin és más többértékű alkoholok említhetők. A gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységekben állítjuk elő, amikor is egy ilyen egység aktív alkotórészként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának meghatározott adagját tartalmazza. Szilárd adagolási egységek, mint tabletták, kapszulák és végbélkúpok esetén ez az adag általában legfeljebb 1000 mg, előnyösen azonban 100—300 mg, ampullázott injekciós oldatok esetében ájtalában legfeljebb 200 mg, előnyösen 20—100 mg lehet. Felnőtt személyek gyógykezelésére a hatóanyag napi adagja — az alkalmazott (I) általános képletű vegyület hatásosságától is függően — orális beadás esetén 100— 2000 mg, előnyösen 300—900 mg, intravénás beadás esetén pedig 5—500 mg, előnyösen 20—200 mg lehet. Adott körülmények között azonban az említetteknél nagyobb vagy kisebb napi adagok is alkalmazhatók lehetnek. A napi adag beadható egy megfelelő adagolási egység alakjában egyszerre is, történhet azonban a beadás több kisebb hatóanyagtartalmú adagolási egységnek a nap folyamán, megfelelő időközökben történő beadása útján is. A találmány szerinti (I) általános képletű piridin-l-oxidok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik az említett galenikus gyógyszerkészítmények előállítása során másfajta, ilyen célra alkalmas hatóanyagokkal, például antihipertenzív, béta-receptor- vagy kalcium-blokkoló szerekkel, angina-ellenes és pozitív inotrop hatású szerekkel, diuretikumokkal, nyugtató, antidepresszív, antihiperlipidémiás vagy antitrombotikus, valamint vazoterapeutikus szerekkel is kombinálhatok. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a példákban az előállított.vegyületek szerkezetét, illetőleg összetételét elem-analjzis, valamint infravörös és 'H-NMR-spektrum alapján igazoljuk. 1. péjda 3-Ciano-2,6-dimetil-4-(4-tiomorfolinil)-piridin-1-oxid-hidroklorid a) 50 g (0,3 mól) 3-ciano-4-klór-2,6-dimetil-piridint 1 liter diklór-metánban oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten, részletekban 130 g (0,6 mól) 80%-os m-klór-peroxi-benzoesavat adunk, az elegyet éjjelen át tovább keverjük, majd a kivált m-klór-benzoesavat kiszűrjük. A szűrlethez vizet adunk, 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
