199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199123

letek és sóik emelendők ki, amelyek R1 és R2 helyén metilcsoportot, X helyén cíanocsoportot és az -NR3R4 csoport helyén tiomorfolin-, piperidin- vagy hexametilén-imin-gyűröt tartalmaznak; ezek közül is elsősorban a 3-ciano-2,6-dimetil-4-(4-tiomorfolinil)-piridin-l - -oxid.

Az (I) általános képletű vegyületek — amint fentebb már említettük — újak és értékesek farmakológiai hatásokkal, különösen agy-protektív hatással rendelkeznek.

A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű piridin-l-oxidok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R\ R2 és X a fent megadott jelentésűek, Z pedig halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel — a megfelelő (III) általános képletű piridin-1 -oxiddá oxidálunk, majd ezt egy (IV) általános képletű aminnal — ahol R3 és R4 a fent megadott jelentésűek — reagáltatjuk; vagy

b) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R1, R , R3, R4 és X a fent megadott jelentésűek — a megfelelő (I) általános képletű piridin-l-oxiddá oxidálunk, amikor is egy adott esetben jelenlévő -NR3R4 csoportban levő tioétercsoport egyidejűleg szintén oxidálódik;

és a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott terméket elkülönítjük, vagy

i) az -NR3R4 csoportban szulfoxi- vagy szülfoncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1, R2 és X jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén egy az a) eljárással kapott tioéter-származékot utólag, adott esetben lépésenként oxidálunk a kénatomon; vagy

ii) az X helyén -CONH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű 3-ciano-vegyületet amiddá hidrolizálunk, vagy egy (I) általános képletű 3-karbonsavésztert ammóniával reagáltatunk; vagy

iii) az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű 3-karbonsavésztert hidrolizálunk;

mimellett a kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy szabad alakban különítjük el, vagy pedig erre alkalmas, fiziológiailag elviselhető savakkal, illetőleg az X helyén -COOH csoportot tartalmazó vegyületek esetén fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett, gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában.

A savakkal képezett addíciós sók képzésére például ásványi savak, mint kénsav, foszforsav, halogén-hidrogénsavak, különösen sósav, továbbá szerves savak, mint egy-, kétvagy hárombázisú karbonsavak, például ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borkősav, citromsav vagy glukonsav, vala3

mint egyéb fiziológiailag elviselhető savak, mint szulfonsavak, példáuj p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav vagy ciklohexil-amidoszulfonsav jöhetnek tekintetbe.

Az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisos reagensekkel, például hidroxidokkal, alkoholátokkal, karbonátokkal vagy hidrogén-karbonátokkal való reagáltatás útján vízben oldódó alkálifém-, illetőleg alkáliföldfémsókká alakíthatók.

A találmány szerinti eljárás (II) és (V) általános képletű kiindulási vegyületei az irodalomból legnagyobbrészt már ismeretesek, vagy pedig az ismertekkel analóg és az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatok.

(II) általános képletű kiindulási vegyületként például az ismert szimmetrikus 2,6- -dialkil-4-halogén-3-nitro-piridinek, mint a 4-klór-2,6 dimetil-3-nitro-piridin [P. Nantka-Namirski, Acta Pólón. Pharm. 18,449 (1961)] és 2,6-dipropil-4-klór-3-nitro-piridin alkalmazhatók, amelyek a megfelelő acil-ecetsav-észterekből, 6-alkil-3-acil-2,3-dihidro-2,4-dioxo-piránokon keresztül, ammóniával való reagáltatás, majd a 3-helyzetben történő nitrálás és a 4-helyzetben történő halogénezés útján állíthatók elő; alkalmas (II) általános képletű kiindulási vegyületek továbbá a 2,6- -dialkil-3-ciano-4-halogén-piridinek, mint a 4- -klór-3-ciano-2,6-dimetil-piridin [T. Kató és munkatársai, Yakugaku Zasshi 91, 740

(1971)] és 4-klór-3-ciano-2,6-dipropil-piridin, továbbá a 2,6-dialkil-4-halogén-piridin-3-karbonsavészterek, mint a 2,6-dimetil-4-klór-piridin-3-karbonsav-etilészter, amelyek 3-alkil-3-amino-akrilsavészterből foszfor-oxi-trikloriddal [J. N. Philips és munkatársai, Angew. Chem. 88, 539 (1976)] vagy acil-ecetsavészterekkel (147 252 sz. csehszlovákiai szabadalmi leírás; CA. 78, 159 448 j) való kondenzáció útján állíthatók elő; valamint a 3-helyettesített 2-hexil-6-meti!-, ill. 6-hexil-2-metil-4-klór-piridinek, amelyeket például a megfelelő 3-alkil-3-amino-akrilsavészterek diketénnel [T. Kató és munkatársai, Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)] vagy tetszőleges acil-ecetsavészterekkel való reagáltatása és ezt követő elszappanosítás, dekarboxilezés, nitrálás, izomer-szétválasztás és halogénezés útján szintetizálhatunk. Emellett az X helyén cianocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő nitrovegyületekből is, a nitrocsoport aminocsoporttá történő redukciója, az aminocsoport diazotálása és ezt követően cianocsoportra való nukleofil kicserélése útján [C. Rath, Liebigs Ann. Chem. 486, 95 (1931)], előnyösen réz (I)-sók katalizátorként való alkalmazásával. Ez az utóbb említett reakciósorozat átvihető a (III) általános képletű 3-nitro-piridin-l-oxidokra is, és így lehetővé teszi ezeknek a vegyületeknek a megfelelő 3-ciano-piridin-l-oxidokká történő átalakítását.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

05

3