199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás új, többszörösen helyettesített piridin-l-oxidok, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 29 00 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban bronchospazmolitikus (bronchus-görcsoldó) hatású helyettesített 3-nitro- (illetőleg ciano-)-4-amino-piridineket ismertettek. Az ezeknek megfelelő piridin-l-oxid-származékokat azonban ebben a nyomtatványban nem írták le. A 3 547 935 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban herbicid hatású 3-nitro-piridineket ismertettek; az ott leírt vegyületek lehetséges szubsztituenseit meghatározó általános szerkezeti képlet elvileg kiterjed ugyan 2,6- -dialkii-4- (dialkil-amino) -3-nitro-piridin-1 -oxidokra is, anélkül azonban, hogy példákban ismertetnének ilyen vegyületeket vagy akárcsak meg is neveznék őket. A 32 09 274 és 32 09 276 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok a 4-helyzetben szénatomon keresztül kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó 3-piridin-karbonsavésztereket és 3,5-piridin-dikarbonsavésztereket ismertetnek, amelyek a leírás szerint iszkémiás és/vagy hipoxiás eredetű megbetegedések gyógykezelésére lennének alkalmasak. Az irodalomból ismeretesek továbbá a 3-fenoxi-piridin és származékai [J. Med. Chem. 24, 346 (1981) és 876 389 sz. belga szabadalmi leírás], valamint 2-ciano-3-fenoxi-piridin-l -oxidok (4 187 379 és 4 229 457 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), amelyeknek antiamnesztiás hatást tulajdonítanak.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a 29 00 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt szerkezet-típusú piridinszármazékok 1-helyzetébe egy oxigénatomot viszünk be, akkor olyan új vegyületekhez jutunk, amelyek bronchospazmolitikus hatást többé nem mutatnak, ezzel szemben más értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeknek az értékes tulajdonságoknak a sorában elsősorban egy határozott agy-protektív hatás említendő, amelyet a trombociták aggregációját gátló és ödéma-ellenes hatások kísérnek. Ezek a találmány szerinti új vegyületek a technika fentebb ismertetett állása keretében idézett irodalomban leírt vegyületektől nemcsak különböznek, hanem azokkal szemben — amelyeknek a reprezentatív képviselőit szintén bevontuk az általunk végzett összehasonlító farmakológiai vizsgálatok körébe — lényeges előnyöket mutatnak, minthogy az említett ismert vegyületek az általunk előállított új termékek értékes farmakológiai tulajdonságait vagy egyáltalán nem, vagy csak lényegesen kisebb mértékben mutatják. Emellett a találmány szerinti új vegyületek kiindulási anyagokként is alkalmazhatók további értékes farmakonok előállítására.

A jelen találmány tehát új, többszörösen helyettesített piridin-l-oxidok, valamint sóik és az e vegyületeket hatóanyagként tartal- 2

1

mazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik; ezek a gyógyszerkészítmények elsősorban a vaszkuláris eredetű és degene-> ratív jellegű agyi megbetegedések gyógykezelésére és profilaktikus kezelésére alkalmasak.

A találmány értelmében a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő helyettesített piridin-l-oxidokat — ebben a képletben

R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6, előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése 1—4 szénatomos merkapto-alkil-csoport, vagy

R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó 4-helyzetű nitrogénatommal együtt egy helyettesítetlen vagy egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, legfeljebb két heteroatomot tartalmazó öt-héttagú heterociklusos gyűrűt képez, amelyben a második heteroatom a 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűkben az első heteröatomhoz képest 4-helyzetben álló oxigénatom, adott esetben 1 vagy 2 oxigénatomot hordozó kénatom vagy -NR6 csoportot képező nitrogénatom lehet, míg ez utóbbi csoportban R6 hidrogénatomot, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, fenil-(1—4 szénatomos)alkil-, halogén-fenil- vagy metoxi-fenil-csoportot képvisel,

X jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy -CO-R5 általános képletű csoport és ebben R5 amino-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — valamint ezek fiziológiai szempontból elviselhető sóit állítjuk elő.

Az (I) általános képlet R1 és R2 szubsztituensei előnyösen együtt legfeljebb 8, különösen legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak. Az R4 szubsztituens helyén adott esetben álló merkapto-alkil-csoport előnyösen

1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. Az R3 és R4 által együtt képezett gyűrűben, valamint a fenil-alkil-csoportban az alkil-részek 1 vagy

2 szénatomot tartalmaznak; a fenilgyűrű halogén-szubsztituense különösen fluor-, klórvagy brómatom lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik sorában elsősorban azok előnyösek, amelyek R1 és R2 helyén metilcsoportot, X helyén ciano- vagy nitrocsoportot tartalmaznak, és amelyekben az -NR3R4 heterociklusos gyűrű helyettesítetlen vagy egy legfeljebb 2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, legalább 4 szénatomot tartalmazó gyűrű,- mégpedig előnyösen tiomorfolin-, morfolin-, pirrolidin-, piperidin-, hexametilén-imin-, piperazin- vagy homopiperazin-gyűrü, vagy pedig helyettesítetlen vagy a fenil-részben egy halogénatommal helyettesített 4-fenil-piperazin-csoport.

Az említett előnyös vegyületek közül különösen azok az (I) általános képletű vegyü-2

199123

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65