199120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199120 Ha kiindulási vegyületként 4-(2-klór-fenil)-5,7-dioxo-l-etil-2-metil-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b] piridin-3-karbonsav-etii-észtert alkalmazunk, a reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe. A hidrolízist általában bázisokkal folytatjuk le megfelelő oldószerben. Bázisként a szokásos bázisos vegyületeket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és bárium-hidroxid, továbbá az alkálifém-karbonátok, így a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát és a kálium-karbonát, valamint az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-metanolát, a kálium-metanolát, a nátrium-etanolát, a kálium-etanolát és a kálium-terc-butilát, ezen kívül az ammónia, és szerves aminok, így a trietil-amin és a diizopropil-amin. Oldószerként a szokásos, a reakciókörülmények között nem változó oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen a víz és az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a butanol, továbbá az éterek, így a dietil-éter, a dioxán és a tetrahidrofurán, valamint a dimetil-formamid, a hexametil-foszforsav-triamid, az aceton és az acetonitril. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. A hidrolízist különösen előnyösen vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, így például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal folytatjuk le alkoholokban, így például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban. A hidrolízist 0°C és +I00°C, előnyösen -f-20°C és +60°C közötti hőmérsékleten végezzük. A hidrolízist lefolytathatjuk normál nyomáson, túlnyomáson vagy csökkentett nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A bázist 1 mól dihidropiridin-dikarbonsavanhidridre számítva általában 2—6 mól, előnyösen 2—4 mól mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen 1 mól dihidropiridin-dikarbonsavanhidridre számítva legalább 2 mól bázist alkalmazunk és egy lépésben képezzük a sót. Az eljárást például a következők szerint folytatjuk le: a dihidropiridin-dikarbonsavanhidridet megfelelő oldószerben oldjuk és a megfelelő bázissal elegyítjük. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű dihidropiridin-laktol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy A) a (II) általános képletű formilvegyületet — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott és R6 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport — megfelelő oldószerben először bázissal, majd savval reagáltatjuk, vagy 3 B) a (IV) általános képletű dihidropiridin-laktol-származékot — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott — megfelelő oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében brómozzuk vagy hidrolizáljuk vagy közvetlenül hidroxilezzük. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületektől függően a (II) általános képletű vegyületeket az A),illetve B) eljárás szerint, a c) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A) eljárás Oldószerként vizet, valamint a reakciókörülmények között nem változó szerves oldószereket alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a butanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikolmono- és dimetil-éter, az acetonitril, a piridin, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforsav-triamid. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek elegyét is. Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-metilát, a nátrium-etilát, a kálium-metilát és a káiium-etilát, valamint a kálium-terc-butilát, az alkálifémek, így a nátrium, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid, az alkálifém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid. Savként a szokásos szervetlen vagy szerves savakat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, így a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, valamint a szerves karbonsavak, így az ecetsav. A reakció lefolytatásánál a (III) általános képletű vegyületet először megfelelő oldószerben 1 mól formil vegyületre számítva 100—5 mól, előnyösen 50—10 mól bázissal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet savval kezeljük. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel. A reakciót általában 0°C és +150°C, előnyösen +20°C és +100°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű formilvegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (26 29 892 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). B) eljárás A brómozást a szokásos brómozó szerekkel, így N-bróm-szukcinimiddel vagy brómmal, előnyösen brómmal folytatjuk le. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
