199120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199120 Bázisként a szokásos bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen alkálifémek, így a nátrium és a kálium, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid, az alkálifém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid, a szerves íémvegyületek, igy a fenil-litium, az N-butil-lítium, a szek-butil-lítium és a terc-butil-lítium, az alkoholátok, így a nátrium-metanolát, a nátrium-etanolát, a kálium-metanolát, a kálium-etanolát és a kálium-terc-butanolát. Oldószerként a reakciókörülmények között nem változó szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az éterek, így a dietil-éter, a dioxán és a tetrahidrofurán, a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a ciklohexán és az ásványi olajírakciók. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. A brómozást —120°C és +100°C, előnyösen —80°C és +50°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A brómozást például úgy folytatjuk le, hogy 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva 5—1 mól, előnyösen 2—1 mól, különösen 1 mól bázissal aniont képezünk és ezt brómmal bromiddá alakítjuk. A brómvegyületnek ezt követően a (II) általános képletü hidroxilvegyületté vaíó átalakítását célszerűen a brómvegyület izolálása nélkül végezzük. A hidrolízist lefolytathatjuk ismert módon vízzel, adott esetben nyomokban jelenlévő sav, így például sósav vagy kénsav jelenlétében. A B) eljárást végezhetjük normál nyomáson, de megemelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A (IV) általános képletü vegyületnek a (II) általános képletü vegyületekké való átalakítását más, irodalomból ismert módszer szerint is végezhetjük, az eljárást nem korlátozzuk az itt leírtakra. A hidroxilezést lefolytathatjuk 2-szulfonil-oxaziridinnel, molibdén-peroxid/piridin/íoszfit vagy oxigén/ foszfit rendszerrel bázis jelenlétében inert szerves oldószerben, mint azt például E. Vedejs a J. Am. Chem. Soc. 96, 5944 (1974) vagy a J. Org. Chem. 43, 188 (1978) vagy J. M. Billmers, J. Finn a J. Org Chem. 49,3243 (1984) vagy H.H. Wassermann, B. H. Lipschutz a Tetrahedron Letters 1975, 1731 irodalmi helyeken leírják. A kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletü laktonok ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (34 10 645 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek. A vércukorszintcsökkentő hatás vizsgálatához a vizsgálandó anyagokat 140—190 g súlyú hím Wistar-patkányokon vizsgáltuk. A patkányokat a hatóanyag alkalmazását megelőzően 18 órán át éheztettük. A vizsgá5 4 landó anyagot az alkalmazás előtt közvetlenül tiszta dimetil-szulfoxidban oldottuk. A tiszta dimetil-szulfoxidot (kontroll állatok), illetve a dimetil-szulfoxidban oldott hatóanyagot intravénásán adagoltuk a patkányok farki vénájába. A patkányoktól a hatóanyagok beadagolását követően 30, 60 és 120 perccel vettünk vért a retroorbitális vénaplexusból. Minden 30 pl vért automata dilutorral vettünk és a vért 0,3 ml uranil-acetáttal (0,16%) fehérjementesítettük. Centrifugálás után a felülüszóban meghatároztuk a glükóztartalmat a glükózoxidáz-eljárás szerint szinreagensként 4- -amino-fenazont alkalmazva Gemsaec-gyorsanalizátorral fotometriai úton. A kiértékelést a Student t-teszt szerint végeztük, szignifikanciahatárként p<0,05 értéket választottuk. Azokat a hatóanyagokat tekintettük hatásosnak, amelyek a csak dimetil-szulfoxidot kapott kontrollcsoport tagjaihoz képest a vércukor-koncentrációt jelentősen, legalább 10%-kal csökkentették. A következő 1. táblázat tartalmazza a vércukor-koncentráció %-os változását a kontrollcsoporthoz viszonyítva. 1. táblázat A hatóanyag Vércukor-koncentrációcsök(a példa száma) kenés a kontroll %-ban 1 mg/kg testömeg i.v. 2. 22 3. 23 A találmányunk magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek egy vagy több találmányunk szerint előállított hatóanyag mellett nem-toxikus, inert gyógyászati hordozókat tartalmaznak. A készítmények jelen lehetnek adagolási egységekként. Az adagolási egység olyan egységnyi készítményrészt például tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát, kúpot vagy ampullát jelent, amelynek a hatóanyagtartalma tört része vagy többszöröse az egységnyi adagnak. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot tartalmaznak. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszerre adagolunk be és amely a napi adag teljes menynyiségének, felének vagy harmadának vagy negyedének felel meg. A nemtoxikus inert gyógyászati hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és formálási segédanyagok. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók, az emulziók, a paszták, a kenőcsök, a zselék, a krémek, a porok és a sprayek. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyago-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
