199120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya .eljárás új dihidropiridin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek a vércukorszintet befolyásolják. 1,4-Dihidro-piridin-lakton-származékokat ismertet a 0 158 138 számú európai szabadalmi leírás. Az itt leirt vegyületeket az (A) általános képlet ábrázolja. A képletben R jelentése halogénatom, alkil- vagy cianocsoport, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport, R2 jelentése adott esetben egy vagy két oxigénatommal vagy -SO„- általános képletű csoporttal megszakított és adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, R3 jelentése hidrogénatom, amino-, formilvagy cianocsoport vagy adott esetben a láncban oxigénatommal, -NH- vagy -N-alkil-csoporttal megszakított szénhidrogéncsoport és R4 jelentése az alkilláncban egy vagy két oxigénatommal megszakított és adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport. Ezeknek a vegyületeknek a vércukor-szintet csökkentő hatása azonban fele a találmányunk szerint előállított vegyületek hatásának. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben R' jelentése 1—2 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy halogén-tienilcsoport, R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, és R4 és R5 jelentése hidroxilcsoport vagy R4 és R5 együtt -O-t alkot. Az (1) általános képletü vegyűleteken belül a dihidropiridin-dikarbonsavanhidridek az (la) általános képletnek, a dihidropiridin-dikarbonsavak az (ib) általános képletnek felelnek meg. A találmány szerint előállított vegyületek sóik formájában is előfordulhatnak. Az (Ib) általános képletü dihidropiridin-dikarbonsavak fiziológiailag elfogadható sói a vegyületek fémsói vagy ammóniumsói lehetnek. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók, amelyeket ammóniával vagy szerves aminokkal, így például etil-aminnal, -di, illetve trietil-aminnal, di-, illetve trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal, dimetil-amino-etanollal, argininnel vagy etilén-diaminnal képezünk. A találmány szerint az (la) általános képletü dihidropiridin-dikarbonsavanhidrideket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü dihidropiridin-laktolt — a képletben R1, R2 és 1 2 R3 jelentése a megadott — inert oldószerben oxidáljuk. Ha kiindulási vegyületként 4-(2-klór-f en i 1 ) -1 -etil-7-hidroxi-2-met il-5-oxo-1,4,5,7- -tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. Az oxidálást általában oxidálószerként dimetil-szulfoxidot alkalmazva aktiváló szer jelenlétében megfelelő oldószerben folytatjuk le. Aktiváló szerként alkalmazhatunk karbonsavanhidridet, előnyösen ecetsavanhidridet vagy trifluor-ecetsav-anhidridet, karbonsav-halogenidet, előnyösen oxalil-kloridot, vagy pedig diciklohexii-karbodiimidet foszforsavval, piridin-kén-trioxid-komplexet, foszfor-pentoxidot, vagy klór-szulfonil-izocianátot. Oldószerként a szokásos, a reakciókörülmények között nem változó oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol és a hexán, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán és a tetrahidrofurán, a halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, a kloroform, a széntetraklorid, az 1,2-diklór-etán, és az 1,2-diklór-etilén, valamint a felsorolt oldószerek elegyei. Az oxidálást különösen előnyösen oxidálószerként dimetil-szulfoxidot alkalmazva végezzük trifluor-ecetsavanhidrid jelenlétében. Előnyös, ha a dimetil-szulfoxidot nagy feleslegben alkalmazzuk és ez ilyenkor oldószerként is szolgál. Az oxidálást lefolytathatjuk oxidálószerként krom(VI)-vegyületekkel, előnyösen króm(VI)-oxiddal híg kénsav/aceton elegyben, ecetsavban vagy piridinben, valamint nátrium- vagy kálium-dikromáttal, mangán-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal, mint azt a Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie IV/la, lb irodalmi helyen leírják. A találmány szerinti eljárást általában —30°C és +60°C, előnyösen —10°C és +30°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük, dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson is. A találmány szerinti eljárást például a következőképpen folytatjuk le: a dihidropiridin-laktont dimetil-szulfoxid feleslegében oldjuk és hűtés közben hozzáadunk trifluor-ecetsavanhidridet. A reakció befejezése után a reakcióelegyet ismert módon extrahálással, kromatográfiásan és/vagy kristályosítással dolgozzuk fel. Az (Ib) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletü dihidropiridin-dikarbonsavanhidrideket — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott — hidrolizáljuk és kívánt esetben a szabad savat sójává alakítjuk. 2 199120 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
