199116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199116 A reakciót előnyösén valamely vízmentes, poláris, szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, valamely alkánsav-(C,-C6)-alkilészterben, mint ecetsav-metilvagy -etilészterben, valamely alkánsavamidban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, vagy dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, rövidszénláncú alifás alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy előnyösen valamely gyűrűs vagy nyíltláncú éterben vagy poliéterben, mint etilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban folytatjuk le. A reakcióidő 0,1 mólos mennyiségek esetén 1 perctől 5 óráig terjedhet; előnyösen 5—60 perces keveréssel folytatjuk le a reakciót. A reakcióhőmérséklet —50°C és +100°C között lehet, előnyösen —30°C és +30°C, különösen —I0°C és -f-15°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az előállított vegyes anhidrid elkülönítése történhet úgy is, hogy az oldószert például —5°C és +10°C közötti hőmérsékleten elpárologtatjuk és a maradékot valamely alkalmas oldószerrel, például ecetsav-etilészterrel extraháljuk, előnyösen azonban úgy járunk el, hogy eltekintünk a vegyes anhidrid elkülönítésétől, és a (III) általános képletű amint közvetlenül a reakcióelegyhez adjuk. Az amin hozzáadása történhet Íugítatlan állapotban vagy oldat alakjában, az utóbbi esetben oldószerként előnyösen a reakcióelegyben is alkalmazott oldószert, vagy a fentebb említett oldószerek valamelyikét alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban az amin vagy ammónia vizes oldatát is. A (VI) általános képletű vegyület 1 móljára számítva legalább 1 mól amint alkalmazunk, gyakran azonban előnyös az amint számottevő (akár tízszeres vagy ennél nagyobb) moláris feleslegben alkalmazni. A reakciót —30°C és -f-100°C közötti, előnyösen +5°C és +40°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő 10 perc és 5 nap között lehet; a reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel —előnyösen szilikagélen — követhető. A (VI) általános képletű vegyületekből oxalil-kloriddaI, karbonil-kloriddal, foszfor - -oxi-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal előállítható, X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű savkloridok elvileg ugyanolyan módon reagáltathatók, mint a fentebb említett vegyes anhidridek. A találmány szerinti a) eljárás egyik ugyancsak előnyös változata értelmében a (VI) általános képletű karbonsavakat 1 mól karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, amikoris a fentebb megadott enyhe reakciókörülmények között, a reakció szempontjából közömbös poláris oldószerben az X helyén 1-imidazolil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-imidazolidot kapunk, amely a vegyes anhidridek esetében fentebb leírt reakciókörülményekhez hasonló módon reagáltatható 3 (III) általános képletű aminokkal, és így szintén a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös változata esetében az X helyén 1 — 6 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy pedig adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenoxicsoportot tartalmaz'ó (II) általános képletű vegyületeket — ahol R2, R3 és Y a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk (III) általános képletű aminokkal. Ezt a reakciót előnyösen vízben vagy valamely poláris, aminokkal szemben közömbös szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkánsavamidban, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, valamely gyűrűs vagy nyíltláncú éterben vagy poliéterben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, etilén-glikol-dimetil-éterben, különösen előnyösen azonban valamely rövidszénláncú alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, vagy pedig külön oldószer alkalmazása nélkül a hígítatlan (III) általános képletű aminban folytathatjuk le. Előnyösen 10°C és 60°C közötti, különösen előnyösen 15—30°C hőmérsékleten dolgozunk. A reakció befejeződését célszerűen szilikagélen lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettő! és az amin-reakciókomponenstől függően 1 órától 14 napig terjedhet, így például szobahőmérsékleten 5 óra és 72 óra közötti idő alatt fejeződik be a reakció. A (II) általános képletű karbonsavésztert és a (III) általános képletű amint előnyösen 1:1 és 1:3 közötti mólarányban reagáltathatjuk egymással, az amin azonban tízszeresig terjedő moláris feleslegben is alkalmazható. Az X helyén -0-(CrC6)-alkil- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek — ahol R2, R3 és Y a fent megadott jelentésűek — önmagában ismert módon állíthatók elő valamely 1—6 szénatomos alkanolnak, különösen metanolnak, etanolnak, propanolnak, izopropanolnak vagy butanolnak valamely szerves vagy szervetlen savklorid jelenlétében történő alkalmazásával, proton-katalízis stb. útján. Hasonló módon reagáltathatók az X helyén ciano-, azido- vagy -0-CH2-CN csoportot tartalmazó (II) általános képletű aktivált észterek (III) általános képletű aminokkal. A (III) általános képletű aminok az irodalomból már ismert vegyületek. Az M helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű aromás vegyületet — ahol Y a fent megadott jelentésű — borostyánkősavanhidriddel történő Friedel-Crafts-reakció útján a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületté alakítunk át, majd ezt nitrálás, redukció, diazotálás és Meerwein-reakció útján a megfelelő (IX) általános képletű vegyü-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
