199116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199116 letté — ahol Y a fent megadott jelentésű és E egy CI02S-csoportot képvisel — alakítjuk. Az igy kapott (IX) általános képletű vegyületet azután önmagában ismert módon egy (V) általános képletű amino-fenollal — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — reagáltatjuk, amikor is a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt a reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a két réaktánst 1:1 mólarányban, vízben vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös poláris szerves oldószerben — például az a) eljárás esetében fentebb említettek valamelyikében — vagy valamely ilyen oldószer és víz elegyében reagáltatjuk egymással és a reakció lefolyását szilikagélen történő vékony réteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük Előnyösnek mutatkozik, ha a reakciót valamely alkalmas proton-befogó segédbázis legalább 1 mól, előnyösebben 2 vagy több mól mennyiségének jelenlétében folytatjuk le; ilyen segédbázisként különösen piridin vagy trietil-amin alkalmas; mimellett a reakciót —15°C és -j-100°C, előnyösen -f-20°C és -|-80oC közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti b) eljárás során valamely (IV) általános képletű szulfokloridot — ahol Y és R1 a fent megadott jelentésűek — egy (V) általános képletű amino-fenollal — ahol R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk. Ezt a reakciót — amint ezt már a (IX) általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során említettük — a két reakciópartner 1:1 mólarányban való alkalmazásával, vízben vagy valamely inert poláris szerves oldószerben, mint dimetil-formamidbam, dimetil-acetamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dietilén-glikol-dimetil-éterben, 1—4 szénatomos alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy pedig valamely rövidszénláncú alkánsav-alkilészterben, mint ecetsav-metilészterben vagy -etilészterben, valamely szerves vagy szervetlen segédbázis jelenlétében folytatjuk le. Segédbázisként a fentebb már említett bázisok alkalmasak; különösen a trialkil-aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-biciklohexil-amin, N,N-dimetil-anilin, továbbá piridin, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonátok, gvenge szerves alkánkarbonsavak alkálifémvagy alkáliföldfémsói, mint nátrium-acetát előnyösek. Az említett aminok, például a piridin, feleslegben alkalmazva egyúttal oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót —30°C és +100°C közötti, előnyösen -+-10°C és +80°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő általában legalább 30 perc, legfeljebb azonban 2 nap lehet. A (IV) általános képletű szulfonsavhalogenidek — ahol Hal előnyösen klóratomot képvisel — célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletü 4-(3-amino-íenil)-4-oxo-vajsavat például a fentebb leírt módon, az ismert vegyes anhidri- 4 5 des módszer alkalmazásával, klór-hangyasav-etilészterrel, trietil-amin jelenlétében aktiválunk, majd valamely (III) általános képletű aminnal való reagáltatás útján a megfelelő (XI) általános képletű 5-(3-amino-fenil)-2- -pirrolidon-származékká alakítjuk át. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületeket azután — előnyösen vizes sósavban nátrium-nitrittel — diazotáljuk és in situ, azonnal, kén-dioxiddal telített jégecetoldat és réz(II)-klorid alkalmazásával, a Meerwein-reakció módszere szerint a megfelelő (IV) általános képletű szulfokloriddá alakítjuk át az (A) reakcióvázlat szerint. A találmány szerinti eljárással a jelen leírás példáiban leírt benzolszulfonamid-származékok mellett az alább felsorolt (I), illetőleg (la) általános képletű vegyületek is előállíthatók (az alábbi felsorolásban mindenkor csak az (I) általános képletnek megfelelő ciklotautomert nevezzük meg). 5-{4-bróm-3- [3,5-diizopropil-4- (hidroxi-fenil-szulfamoil) j -fenil)-5-hidroxi-l-metil-2 - -pirroiidon, 5-{4-bróm-3- [3,5-di (.terc-butil ) -4- (hidroxi-fenil-szulfamoil ) ] -fenil}-5-hidroxi-1 -metil-2- -pirrolidon, 5-{4-klór-3- [3,5-di (terc-butil) -4- (hidroxi-fenil-szulf amoil)] - fenil}-1 -etil-5-hidroxi-2-pir-rolidon. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyszerek; számos terápiái szempontból előnyős tulajdonságot mutatnak, amelyek közül elsősorban az említendő, hogy igen jó diuretikus és szaluretikus hatásuk határozott antiateroszklerotikus tulajdonságokkal párosul. A hatások ilyen kombinációja terápiás szempontból főleg azért előnyös, mert az eddig forgalomban levő diuretikus és szaluretikus hatású gyógyszerek vagy nem csökkentik, vagy még inkább növelik azoknak a lipid-részeknek (VLDL- és LDL-frakciók) a mennyiségét a vérben, amelyek az ateroszklerózis okozásáért vagy előrehaladásának fokozásáért felelőssé tehetők, így az említett ismert szerek bizonyos mértékű aterogén natást is mutathatnak. A diuretikumok számos előnyös tulajdonságuk és viszonylag jó elviselhetőségük folytán ma is alapvető fontosságúak a magas vérnyomás gyógykezelésében. Minthogy az öregkori magas vérnyomás lényeges részarányban tekinthető az ateroszklerotikus véredény-elváltozások kezdeményezőjének és egyben következményének is, különleges terápiás jelentőségük van az olyan diuretikus hatóanyagoknak, amelyek a vér-koleszterin aterogén LDL-frakciójának csökkentése folytán csökkentik az ateroszklerózis veszélyét. Meglepő volt, hogy az új (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy helyettesített fenilcsoportnak a szulfonamidcsoportra történő kapcsolásában különböznek az ismert (XII) általános képletű vegyületektől, a diure-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
