199116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamid származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199116

A találmány eljárás új benzolszulfonamid-származékok előállítására.

Ismeretes, hogy a (XII) általános képletű benzolszulfonamid-származékok erős diuretikus és szaluretikus hatással rendelkeznek (4 235 918 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (XII) általános képletben az R'-R7 szubsztituensek különféle jelentésüek lehetnek, R7 azonban nem jelent adott életben helyettesített fenilcsoportot.

Ezek az ismert vegyületek számos célra nem mutatnak teljesen kielégítő tulajdonságokat, így elsősorban az idősebb emberek hipertóniájának kezelésére kevéssé alkalmasak.

Fennállott ezért a feladat, olyan új benzolszulíonamid-származékok előállítására, amelyek hatásosság szempontjából előnyösebbek az ismert (XII) általános képletű vegyületeknél.

Ezt a célt a jelen találmány értelmében az (I) általános képletnek megfelelő új benzolszulfonamid-származékok előállításával sikerült elérni; a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 3—5 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése halogénatom.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületekkel tautomer nyíltláncú (Iá) általános képletű vegyületek — ahol R'-R5 és

Y jelentése egyezik a fent megadottal — előállítására is.

Előnyösek elsősorban azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek Y helyén klóratomot tartalmaznak.

Különösen előnyösek az Y helyén klóratomot, R2 és R3 helyén metil-, izopropilés/vagy terc-butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, amelyekben azonban R3 elágazó szénláncú és legalább 3 szénatomot tartalmaz.

Elsősorban azok a vegyületek kiemelkedő jelentőségűek a fentiek közül, amelyek R‘ helyén metilcsoportot tartalmaznak.

Különösen kiemelkedő jelentőségűek az alábbi vegyületek:

5-{4-klór-3- [ (3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil )-szulfamoil] -fenil}-5-hidroxi-1 -metil-2-pirrolidon,

5-{4-klór-3- [ (3,5-di-(terc-butil) -4-hidroxi-fenil) -szulfamoil] -feniI}-5-hidroxi-1 -metil-2- -pirrolidon.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében úgy történik, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és Y jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely, a karbonsav (X=OH) hidroxilcsoportja helyén álló reakcióképes szervetlen vagy szerves maradékot képvisel — a szokásos módon valamely (III) általános képletű primer aminnal — ahol R1 a fenti jelentésű — reagáltatunk;

b) valamely (ÍV) általános képletű vegyületet — ahol R' és Y jelentése egyezik a fent 2

1

megadottal — valamely (V) általános képletű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk.

A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható (IV) általános képletű vegyületek a fentebb említett I^Ia egyensúllyal analóg módon előfordulnak a (IVa) általános képletnek megfelelő nyíltláncú tautomer alakjában is.

Az, hogy a tautomer (I) és (la) alakok közül a találmány szerinti eljárással kapott termékben melyik van a fent említett tautomer egyensúly keretében túlsúlyban, a reakció során alkalmazott oldószertől, a hőmérséklettől, különösen pedig az R1 szubsztituens milyenségétől függ.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a fenti tautomerián túlmenően a lehetséges különböző geometriai izomer szerkezetekben is előfordulhatnak.

Az (I) általános képletben R1—R3 szubsztituensként szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

A fent ismertetett a) előállítási eljárás előnyösen oly módon vitelezhető ki, hogy például valamely, RJ—R3 és Y helyén a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket X helyén pedig valamely vegyes anhidrid -O-(C|-C4)-acilgyökét tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely a fenti meghatározásnak megfelelő (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az említett vegyes anhidridet előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol M jelentése hidrogénatom, R2, R3 és X, Y jelentése pedig egyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely alkalmas bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, mint kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kalciuum-hidroxid, vagy valamely alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy pedig valamely (előnyösen tercier) amin, mint trimetil-amin, tríetil-amin, tripropil-amin, tributil-amin vagy diciklohexil-etil-amin egy ekvivalensével való reagáltatás útján a megfelelő, M helyén előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium- vagy trialkil-ammónium-, például [HN(C2H5)3]+ kationt tartalmazó (Vl) általános képletű karbonsavsóvá alakítunk át, majd ez utóbbit 1 —

2,5 mól, előnyösen 1 — 1,5 mól aktivált savszármazékkal való reagáltatás útján a megfelelő vegyes anhidriddé alakítjuk át.

Aktivált származékként előnyösen például valamely klór-hangyasav-alkilésztert, különösen klór-hangyasav-etilésztert vagy klór-hangyasav-metilésztert, valamely karbamidsavklo'iaot, mint N,N-dimetil-karbamidsav-kloridot vagy N,N-dietil-karbamidsav - kloridot, vagy pedig valamely alifás vagy aromás szulfonsavkloridot, mint metán-, etán-, benzolvagy p-toluolszulíonsavkloridot alkalmazunk.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65