199115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo-2-azetidinon-származékok előállítására
199115 Elemanalízis a C22H25N307 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57 1. példa (3S,4S)-cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4- -karbamoiloxi-metil-2-azetidinont (239 mg, az 1. referencia példa szerint állítjuk elő) feloldunk 10 ml dioxánban, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 20 ml víz és 20 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott gyantát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot Amberste XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 270 mg (64%) nátrium- (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában. [a] «=+29,4° (c=0,715, H20) IR v£& cm“1: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690. NMR (dg-DMSO) ő: 3,85 4,40 (3H, C4-H, C4-CH2), 4,92 (1H, d d, J=5,10 Hz, C3-H), 6,10 6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (1H, d, J=10 Hz, C3-NH). Elemanalízis a C13H|4N3Na08S-1 1/2 H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02 A kapott terméket (236 mg) feloldjuk 6,7 ml vízben, majd hozzáadunk 0,56 ml 1 n sósav-oldatot és 236 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumot és a reakeióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 40 percig szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és 16 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson 4 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzáadunk 2,24 ml 1 n sósav-oldatot. A kapott reakeióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be, majd egy éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott színtelen kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 1 ml hideg vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk csökkentett nyomáson. így 80 mg (60%) (3S,4S)-cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk. Op.: 207—210°C (bomlás) [a] p4=—62,9° (c=0,49, DMSO) IR (KBr) cm-1: 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720. NMR (d6-DMSO) ß: 4,67 (IH, d, J=5 Hz, C3-H). 9 Eiemanalízis a C5H9N306S összegképlet alaplan' C(%) H(%) N(%) számított: 25,10 3,79 17,57 kapott: 25,02 3,72 17,73 2. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -4'hidroximetil-2-azetidinonból (racém alak) az 1. és 2. referencia példában leírtak szerint cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- -karbamoiloxi-metil-2-azetidinont (racém alak) állítunk elő, amely aceton/etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 210—211°C hőmérsékleten olvad. A kapott terméket (1,45 g) 87 ml dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,753 g kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 45 ml Dowex 50 W (Na) gyantával keverjük I órán át. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra pároljuk be, íjjy kristályos csapadék marad vissza. Lehűlés után a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,52 g (74,5%) nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk. Op.: 167—169°C (bomlás) IR (KBr) cm-1: 3500, 3350, 1790, 1690 NMR (de-DMSO) ő: 4,93 (IH, d d, J=6,9 Hz, C3-H), 5,07 (2H, s, CH2ph), 7,29 (5H, s, ph), 7,99 (IH, d, J=9 Hz, C3NH). Elemanalízis a C)3Hi4N3Na08S*H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 37,78 3,90 10,17 kapott 37,81 3,98 10,07 3. példa Nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- -karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonát-monohidrátot (1,0 g) 34 ml vízben szuszpendálunk és a kapott szuszpenzió pH-értékét l n sósav-oldattal 2-re állítjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénlégkörben keverjük, majd pH-értékét 1 n sósav-oldattal ismét 2-re állítjuk be. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz jéghűtés közben hozzáadunk 9,68 ml 1 n sósav-oldatot, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük. A reakeióelegyet csökkentett nyomáson 2 ml térfogatra pároljuk be és 1 éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 454 mg cisz-3- -amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk, op.: 209—211°C (bomlás) IR (KBr) cm”1: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760, 1720, 1610, 1530, 1055. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
