199115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo-2-azetidinon-származékok előállítására
199115 60 F2M lemezen végezzük, az oszlopkromatográfiás vizsgálatban alkalmazott eluálószer a vékonyrétegkromatogram kifejlesztéséhez alkalmazott oldószer, a detektálást UV-detektorral végezzük. További módszer lehet, hogy a vékonyréteg lemez megfelelő helyét 48%-os hidrogén-bromid-oldattal szórjuk be, melegítéssel hidrolizáljuk, beszórjuk ninhidrid-reagenssel és ismét melegítjük és meghatározzuk, hogy a folt színe pirosról bíborvörösre változik-e. A kapott frakciókat, amelyek a találmány szerinti vegyüieteket tartalmazzák, összegyűjtjük. Ha két különböző kifejlesztő oldószert adunk meg, ez — amennyiben másként nem adjuk meg — azt jelenti, hogy a melléktermékeket az elsőként megadott oldószerrel, a találmány szerinti vegyüieteket a másodikként megadott oldószerrel eiuáljuk. Amberlite vagy Sephadex-oszlopon végzett tisztításkor először vizet, majd növekvő koncentrációgradiensű etanolt engedünk át az oszlopon, ha másként nem adjuk meg, a szárítást vízmentes nátrium-szulfonáttal végezzük. Az Amberlite, a Dowex és a Sephadex a Rohm and Haas Co., (Amerikai Egyesült Államok), a Dow Chemical Co., és a Pharmacia Fine Chemicals cég termékei. Az NMR-spektrumokat tetrametil-szilánnak belső vagy külső referenciaként történő alkalmazásával határozzuk meg EM390 (90 MHz) vagy Tg0 (60 MHz) készüléken. A példákban és a referencia példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s=szingulett d=dublett t=triplett q=kvartett ABq—AB típusú kvartett dd=kettős dublett m=multip!ett sh=váll br= széles J=kapcsolási állandó mg=milligramm g—gramm ml=milliliter l=liter ppm=part per million Hz=Herz A ő-értékeket ppm-ben adjuk meg. Ph=fenil Me=metil Et=etil DMSO=dimetil-szulfoxid D20=nehéz víz op.=olvadáspont. A példákban és a referencia példákban az l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat bizonyos esetekben l-szulfo-2-azetidinon-származékoknak nevezzük, de ezek a vegyületek azonos szerkezetű vegyüieteket jelölnek. 1. referencia példa Az N-védőcsoport eltávolítása Cisz-3-Benziloxi-karboxamido-1 - (2,4-dimetoxi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont 7 (3,2 g) acetonitril (185 ml) és víz (71 ml) elegyében szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,74 g kálium-perszulfátot és 1,64 g dikálium-foszfátot és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be, majd hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott oldatot 100 ml etil-acetáttal mossuk és az etil - -acetátos fázist 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 500 ml etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 1,0 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk. Op * 218_220°C. IR (KBr) cm'1: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740, 1650. NMR (dß-DMSO) ő: 3,05, 3,3 (2H, m, C4-CH2), 3,55 3,8 (1H, m, CrH), 4,87 (1H, d, d, J= =6,9 Hz, Cj-H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1.H, d, J=9 Hz, Q-NH), 8,16 (1H, s, N,-H). Elemanalízis a C,3H16N404 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 53,42 5,52 19,17 kapott: 53,11 5,37 19,00 2. referencia példa (3S,4S)-cisz-3-Benziloxi-karboxamido-l - - (2,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroximetil-2-azetidinont (2,0 g) feloldunk 40 ml metilén-kloridban és keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot. Az így kapott reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátrium-szuifit 30 ml vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a viszszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kiváló 2,46 g nyers kristályos anyagot szűrjük. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1 -(2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában. Op.: 179—180°C. [a]“’5=+34,5° (C=0,8, DMSO) IR v*í£ cm'1: 3410, 3300, 1760, 1710. NMR (d6-DMSO) 6: 3,74 (3H, s, 0-CH3), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,7 4,3 (3H, m, C4-H, C4-CH2), 4,20 (2H, ABq, J= 15 Hz, N,-CH2), 4,92 (1H, d, d, J=5, 10 Hz, C3-H), 5,05 2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (IH, d, J=10 Hz, CrNH). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
