199115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo-2-azetidinon-származékok előállítására
199115 A találmány tárgya eljárás új l-szulfo-2- -oxo-azetidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kiváló antimikróbás és ß-laktamäz gátló hatással rendelkeznek. Számos 2-oxo-azetidin-származék ismert (például Tetrahedron,34, (1978), 1731 — 1767; Chemical Reviews, 76, (1976), 113—155; Synthesis (1973), 327—346). A találmány szerinti új l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben Rlc jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy aminocsoport, n jelentése 0 és 3 közötti egész szám. A találmány tárgya az (1) általános képletű vegyületek — a képletben Ru és n jelentése a már megadott — gyógyászatiig elfogadható sóinak az előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti (1) általános kepletü vegyületeket — a képletben Rlc és n jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletü vegyületet — a képletben n jelentése a már megadott és R'd jelentése adott esetben védett aminocsoport — vagy sóját szulíonáljuk és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A kapott (1) általános képletü vegyület — a képletben R, Ru' és X jelentése a már megadott — kiváló antimikróbás és ß-laktamäz gátló hatással rendelkezik. Az R1'' jelentésében megadott adott esetben védett aminocsoport a ß-laktäm- és peptid-szintéziseknél alkalmazott védőcsoport. Ilyen amino-védőcsoport például az aromás acilcsoport, így a ftaloíl-, p-nitro-benzoil-, p-terc-butil-benzoil-, p-terc-butil-benzolszulfonil-, benzolszulfonil-, toluolszulfonil-csoport, alifás acilcsoportok, így formil-, acetil-, propionil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, metánszulfonil-, etánszulfonil-, trifluor-acetil-, maleil-, szukcinil-csoport és észteresített karboxilcsoportok, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil, 2-ciano-etoxi-karbonil-, ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-, ß-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, ß-metilszulfonii-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, difenil-metiloxi-karbonil-, metoxi-metiloxi-karbonil-, acetjl-metiloxi-karbonil-,izoborniloxi-karbonil-, feniloxi-karbonil-csoport és acilcsoporttól eltérő amino-védőcsoportok, így tritil-, 2-nitro-fenil-tio-, benzilidén-, 4-nitro-benziIidén, trialkil-szilil-, benzil-, p-nitro-benzil-csoport és proton. Az amino-védőcsoport kiválasztása nem kritikus. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyietekben — a képletben Rlcés n jelentése a már megadott — az 1-szulfo-csoport előfordulhat nem-toxikus kationnal — így nát-2 1 rium- vagy káliumionnal-, bázisos aminosavval — így argininnel, ornitinnel, lizinnel vagyhisztidinnel — vagy polihidroxi-alkil-aminnal — így N-metil-glükaminnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-(hidroxi-metiI)-amino-metánnal — képzett gyógyászatiig elfogadható formájában is. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek — a képletben Rlf és n jelentése a már megadott — szférikus izomerjeik (például cisz-, transz-, szin-, anti-izomerjeik és optikailag aktív izomerjeik) formájában is előfordulhatnak és a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja ezeknek az izomereknek, illetve ezek elegyeinek az előállítását is. Az izomerek szintén alkalmazhatók gyógyszerekként magukban vagy keverékeik formájában. Az (I) általános képletü vegyületek — a képletben Rlc és n jelentése a már megadott — egyik izomerjét például az (!’) képlettel jellemezhetjük, amely képletben R,c ß-konfigurációjú és H a-konfigurációjú. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek — a képle’tben Rlc és n jelentése a már megadott — és sóik, kristályos vagy nem-kristályos formában értékes antibiotikumok különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben és így gyógyszerekként alkalmazhatók embereknél vagy háziállatoknál, valamint biztonsággal alkalmazhatók antimikróbás szerekként a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti antimikróbás szereket állati élelmiszerekben dezinficiáló szerként alkalmazhatjuk a táplálék konzerválása céljából. Az antibiotikumot alkalmazhatjuk vizes készítmények formájában, amelyeknek koncentrációja 0,1 — 100 ppm (azaz 0,1 — 100 rész antibiotikum/ /1000 rész oldat), hogy megakadályozzuk illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését például gyógyászati vagy fogászati berendezésekben, illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését ipari vizekben, például vízzel felvitt festékek vagy papírgyári krétaszuszpenziók esetén. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket — a képletben R1 és n jelentése a már megadott — és sóikat önmagukban vagy l vagy több egyéb hatóanyaggal való kombinációjukként alkalmazhatjuk különböző készítmények — így kapszulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy elixírek — formájában. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan. Az orálisan alkalmazott tabletták a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így kötőanyagot például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragant mézgát vagy poli (vinil-pirrolidon)-t, töltőanyagot, például laktózt vagy egyéb cukrot, buzakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, síkosító anyagot, például magnézium-szteará-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
