199114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin előállítására
HU 199114 B 2 A találmány tárgya új eljárás azetidin szabad bázis előállítására benzhidril-amin és valamilyen megfelelő, az 1-es és 3-as helyen lehasadó csoportokat tartalmazó propánszármazék reagáltatásával. Az azetidin a kereskedelemben csak kis mennyiségben áll rendelkezésre. Szmuszkovicz, J. és társai (J. Org. Chem. (1981) 46, 3562—3564) azetidint tri(n-butiI)-foszfor-anilidin-l-propanol melegítésével állítottak elő. A fenti irodalmi hivatkozás egyéb módszereket is tárgyal, amelyek szerint azetidint toluolszulfonamid és l-bróm-3-kIór-propán reagáltatásával, majd ezt követően a kapott 1-tozil-azetidin lítiummal való reagáltatásával állítanak elő. Az itt leírtak szerint azetidint, 2- vagy 3-metil- vagy etil-azetidint előállítanak a megfelelő l-(2-etoxi-karbonil-etil)-azetidin kálium-hidroxid jelenlétében való melegítésével is. Nitta, Y. és Kanamori, Y. (Heterocycles, Vol. 24, No. 9 (1986) új 1 - (difenil-metil) - -azetidin intermediereket ismertetnek és az azetidin kidrokloridsójának ezekből való előállítását írják le. Az l-benzhidril-azetidint tozilezett-l-(benzhidril)-3-azetidinol és nátrium-bór-hidrid reakciójával állítják elő. Ez az eljárás teljesen más kiindulási anyagokat és módszert ismertet, mint a jelen szabadalmi bejelentés. A Nitta és Kanamori módszernél az azetidin gyűrű 2-es vagy 3-as helyén lehasadó csoportok vannak, ilyenek nincsenek a jelen szabadalmi bejelentés eljárásában. Továbbá, különbség az is, hogy a Nitta és Kanamori eljárástól eltérően jelen szabadalmi bejelentésünk tárgya eljárás azetidin szabad bázis gőz vagy folyékony formában való kinyerésére. Felismerésünk szerint, ha víz van a melegített reakcióelegyben, vagy vizet adunk hozzá, az aril-metil-amint, 1,3-dihalogén-propánt, valamilyen nem nukleofil bázist és szerves oldószert tartalmazó reakcióelegyben a víz jelenléte a keletkezett lineáris intermedierek ciklizációját indukálja aril-metil-azetidin keletkezése közben, amely prekurzora a találmány szerinti eljárás célvegyületének, az azetidin szabad bázisnak. Víz jelenléte nélkül a ciklizáció nem következik be és nem ciklizált 3-(aril-metil-amino)-propil-halogenid és/vagy különféle dimerek keletkeznek, például l,3-bisz(benzhidril-amino)-propán. Habár a kiindulási primer és az intermedier szekunder aminok, valamint az aril-metil-azetidin bázisos természetűek, ezek nem képesek indukálni a kívánt azetidinné való ciklizációt, s szükség van valamilyen nem nukleofil bázisnak a reakcióelegyhez való hozzáadására. Amint az az irodalomból jól ismert, az azetidin szabad bázisnak nagy affinitása van oldószereihez, és hajlamos együtt ledesztillálódni az oldószerrel. Az szintén jól ismert, hogy az azetidin szabad bázis hajlamos a polimerizációra, ha neutralizáló szerekkel érintkezve állni hagyjuk. A találmány sze- 2 1 rinti eljárásban egy ásványi savas sót alakítunk át azetidin szabad bázissá, s ez az eljárás kiküszöböli a fenti nehézségeket egy új, gyors bepárlási módszer alkalmazásával. E szerint az azetidint egy kevert, mozgásban lévő koncentrált bázisos közegből, amelyben az azetidinsó vizes oldatban van, úgy nyerjük ki, hogy azt gyorsan semlegesítjük és gyorsan ledesztilláljuk, mielőtt az azetidin szabad bázis polimerizálódnék. Az oldószer legnagyobb része nem desztillál le, a megmaradó bázisos maradékhoz való affinitása következtében. Az (I) képletű azetidin szabad bázis fontos közbenső termék gyógyhatású vegyületek előállításánál, így például a 4 540 690 számú USA-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint valamilyen cikloalkanon direkt azetidinezésénél. A találmány szerinti új eljárás nagy előnye abban van, hogy ezt megelőzően nem volt megfelelő gyakorlati módszer viszonylag oldószermentes folyékony azetidin szabad bázis előállítására, ezzel az eljárással azonban az azetidin viszonylag egyszerű módon, jó kitermeléssel állítható elő. A szóbanforgó eljárás azért is előnyösebb a fentiekben ismertetett módszereknél, mert azoknál a kiindulási anyagok költségesebbek és nehezen hozzáférhetők, továbbá bonyolult műveleteket, mint pl. lítiummal való reagáltatást, is tartalmaznak. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) képletű azetidin szabad bázisnak (II) és (III) képletű intermediereken keresztül történő előállítására. A leírásban ismertetjük a (II) és (III) általános képletű intermedierek előállítását, melyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, X megfelelő lehasadó csoportot, előnyösen halogénatomot, bróm- vagy jódatomot jelent, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom. „Ásványi savas só"-n valamilyen erős savval képzett sót értünk. Ilyen erős savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav. A „lehasadó csoportok" olyan csoportokat jelentenek, amelyek elősegítik a nukleofil helyettesítési reakciókat, itt pedig olyan gyökökre vonatkoznak, amelyek egy szénhidrogén lánchoz kapcsolódva azt reakcióba viszik egy primer aminnal, szekunder amin keletkezése közben, vagy reakcióba viszik egy primer aminnal, tercier amin keletkezése közben. Ilyen lehasadó csoportok a klór-, brómvagy jódatom. A „hidrogenolízis katalizátor" bármely olyan katalizátort jelent, amely hidrogéngáz jelenlétében eltávolítja az 1-helyzetű (a-szubsztituált)-aril-metil-csoportot az azetidinről. Megfelelő katalizátorok, például a palládiumkatalizátorok, így a csontszenes palládium, palládium-hidroxid vagy palládium-oxid, az alumínium-oxidos palládium, továbbá a ródiumkatalizátorok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
