199102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoximetil-glicerin-származékok előállítására
199102 1 A találmány tárgya eljárás az új (C) általános képlett! 2-(alkoxi-metil)-glicerin-l,3- -származékok előállítására—ebben a képletben R1 és R3 jelentése 2—7 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy 1-adamantanoilcsoport; R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ezek a vegyületek előnyös köztitermékek a vírusellenes hatású 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metiI)-guanin és származékai előállítására. A (C) általános képlett! vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (D) általános képletü vegyületet — ebben a képletben R4 és R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — valamely protikus sav jelenlétében egy (E) általános képletü vegyülettel — ahol R1 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk és a kapott reakciótermékből a kívánt (C) általános képletü vegyületet elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás reakciómenetét a csatolt rajz szerinti I. reakcióvázlat szemlélteti; az itt szereplő általános képletekben R1 és R3 jelentése 2—7 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy 1-adamantanoilcsoport, R4 és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az I. reakcióvázlatban az (1) reakcióban egy (F) általános képletü dialkoxi-metánt egy (G) általános képletü anhidriddel reagáltatunk protikus sav katalizátor jelenlétében. A két reagáló vegyületet körülbelül 1:1 mólarányban elegyítjük valamely protikus sav, például szerves szulfonsav, mint p-toluolszulfonsav, vagy valamely ásványi sav, például sósav vagy kénsav katalitikus menynyiségének jelenlétében. A reakciót valamely aprotikus szénhidrogén-jellegű oldószerben, például benzolban, vagy oldószer nélkül folytathatjuk le, általában az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A reakcióidő 1 —12 óra, rendszerint 6 óra körül lehet. A módszerre vonatkozólag vő.: J. Am. Chem. Soc., 76, 5161 (1954). Előnyösen szimmetrikus szerkezetű anhidridet és ugyancsak szimmetrikus szerkezetű dialkoxi-metánt alkalmazunk ebben a reakcióban, minthogy ebben az esetben igen nagy mértékben csökken a lehetséges reakciótermékek száma. Alkalmazhatók természetesen aszimmetrikus anhidridek és/vagy aszimmetirikus alkoxi-metánok is; egyes esetekben az aszimmetrikus anhidridek szelektíven vezetnek a lehetséges reakciótermékek valamelyikéhez. Az eljárás következő lépésében felhasználásra kerülő (E) általános képletü 1,3-dialkanoil-glicerinek kétféle módon állíthatók elő. Az egyik módszer szerint glicerint 2 mól-ekvivalensnél valamivel nagyobb mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatunk aprotikus oldószerben, valamely 2 2 szerves bázis, például trialkil-amin és valamely nukleofil katalizátor, például piridin jelenlétében. A másik módszer szerint äz (E) általános képletü vegyületek dihidroxi-acetonból kiindulva állíthatók elő a J. Org. Chem., 35, 2082 (1970) közleményben leírt módon. A dihidroxi-acetont piridinben ekvivalens menynyiségű zsírsav-kloriddal reagáltatják, majd a középponti helyzetű ketocsoportot tetrahidrofuránban bór-hidriddel redukálják, amikoris a kívánt (E) általános képletü 1,3-dialkanoil-glicerin keletkezik. A következő (2) reakcióban az előző reakciólépésben kapott (D) általános képletű vegyületet valamely protikus sav katalizátor, például szerves szulfonsav, mint p-toluolszulfonsav vagy katalitikus mennyiségű ásványi sav, mint sósav vagy kénsav jelenlétében reagáltatjuk az (E) általános képletü vegyülettel, amikoris a (C) képletü elegyet tartalmazó reakciótermékhez jutunk. A reakció lefolytatása céljából a (D) és (E) általános képletü vegyületeket külön reakcióközeg alkalmazása nélkül elegyítjük egymással és a katalitikus mennyiségű protikus sav katalizátorral. A (D) általános képletü vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk és így ez a felesleg szolgál egyúttal a reakció közegéül is. A reagáló vegyületek egymással való elegyítése során nem feltétlenül szükséges külső hőforrást alkalmazni a reakcióelegy felmelegítésére, bár ilyen felmelegítés útján általában növelhető a reakciósebesség. Maga a reakció exoterm lehet; ilyen esetben a reakcióelegynek a környezeti hőmérsékletre való lehűlése jelzi a reakció befejeződését. A reakció 1—6 órai időt vehet igénybe, általában azonban körülbelül 2 óra alatt befejeződik. A fent ismertetett (2) reakció termékeként a találmány szerinti új (C) általános képletü vegyület mellett — minthogy a (D) általános képletü vegyület másik reakcióképes részeként jelenlevő R4-CO-0-csoport is részt vehet a reakcióban — a megfelelő (A) általános képletü vegyület is képződik; a kívánt (C) általános képletü vegyületet a szokásos módszerekkel, például a különböző oldhatóság alapján különíthetjük el a melléktermékként képződött vegyület mellől. Az említett két reakciótermék mennyiségi aránya elsősorban az (E) általános képletű vegyület R1 és R3 szubsztituenseitől függ; így például ha R1 és R3 helyén pivaloilcsoport áll, akkor a reakciótermék túlnyomórészt a (C) általános képletü vegyületből áll, míg ha R‘ és R3 helyén pl. benzilcsoport szerepelne, akkor a B reakció termékében az (A) általános képletü vegyület lenne nagyobb menynyiségben. Minthogy az (A) általános képletü vegyület is közvetlenül felhasználható a gyógyászatilag értékes vírusellenes guaninszármazékok előállítására, a találmány szerinti eljárással előállított (C) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
