199074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás carbamazepin késleltetett hatóanyag-leadású orális adagolási formájának előállítására
3 HU 199074 B 4 Egy stabil vizes szuszpenzióban a Carmmazepin-dihidrát kristályok több naptólöbb hétig terjedő időre úgy vannak disz:>ergálva, hogy a hatóanyag-kristályokból őrténő idő előtti szedimenlumképződést nem ehet észlelni. A Carbamazepin időben elhúzódó leadására a . dihidrátkristályok leginkább alkalmas -észecskenagysága a kb. 10 /jm-nél nagyobb, ie kb. 200 um-nél kisebb tartományba esik. Előnyös a kb. 20 pm-nél nagyobb és kb. 100 im-nél kisebb részecskeméret-tartomány, minellett a dihidrátkristályoknak legalább 90X- a az előbbi (kb. 10 pm - kb. 200 pm) és egalább 80%-a az utóbbi (kb. 20 jum - kb. 00 um) mérettartományban kell lenniök. A részecskék nagyságára megadott adaok csak körülbelüli értékeket jelentenek, zeket meg lehet határozni a Carbamazepindihidrát kristályok átmérőinek mérésével. Ezen érték meghatározására a részecssenagyság-analitika ismert eljárásai alkalmaak, mint például a fénymikroszkóppal végett mikroszkópiás módszerek, a fénnyel ’égzett részecskenagyság-mérés, Így példáíak okáért a .szórt fény' eljárás vagy a urbidimetriás eljárások, továbbá a szedimenációs eljárások, mint például az Andreasenpipettával végzett pipettaanalizis, a szedilentációs mérleggel, fotoszedimentométerrel égzett mérés, valamint a centrifális erőtéren történő szedimentáció meghatározása, legemlitjük még az impulzuseljárásokat, így Coulter-számlálót, valamint a nehézségi erő agy a centrifugális erő segítségével végzett iválogatás módszerét. Mindezen módszerek s mertetése - egyebek mellett - megtalálható .Voigt ' 64-79. oldalán. A részecskék nagyságát előnyösen a diidrát-kristályok olyan mintájából kiindulva atározzuk meg, amelyből előzőleg egy repezentativ kiválasztást csináltunk azáltal, ogy pl. egy mintából a különösen nagy és a ülönösen kicsiny kristályokat elimináltuk és sak a kristályok 90%-át vizsgáltuk, majd zen szélsőséges méretű kristályoktól megsztitott mintát vetjük alá valamelyik fent evezett eljárásnak és meghatározzuk a rézecskék átlagos átmérőjét és a standard elérést. A megadott részecskenagyság esetén pozitív és a negatív irányú standard elté- és kb. 1-10% a középértékhez képest. A Carbamazepin jelen találmány szerinti rális beadási formája különösen kiemelkedő iviselhetŐBégével és nagy tárolási stabilitáival tűnik ki. így a szirupoknál a hatónyag-kristályok kiülepedését (szedimentáióját) még heteken, sőt hónapokon át tartó osszabb időtartam után sem lehet észlelni, ülönösen meglepő az, hogy tű alakú dihidátkristályok kialakulása és agglomerációja zen folyékony kiszerelési formában egyáltan nem következik be, ami a készítmény foékonysági tulajdonságait és ezzel a gyógyzer adagolását hátrányosan megváltoztatná. A hatóanyag leadásának késleltetett volta miatt a 10 jum-nél, különösen a 20 pm-nél nagyobb részecskenagyságú kristályokból a hatóanyag igen egyenletesen szívódik fel és fejti ki hatását a terápiás Bzinten, mimellett a túl magas értékű kezdeti dózis alkalmazását el lehet kerülni. A találmány szerinti orálisan beadható gyógyszerformát úgy állítjuk elő, hogy valamilyen alkalmas védókolloidból, amely a Carbamazepin-hidrátformák növekedését vízben mind a formára, mind a nagyságra nézve megfelelő módon befolyásolni képes, vizes diszperziót készítünk, majd ehhez a diszperzióhoz vízmentes Carbamazepint adunk hozzá és a kapott szuszpenziót a továbbiakban egy orálisan beadható folyékony gyógyszeralakká dolgozzuk fel. A fenti eljárásnak lényeges előnyei vannak; az eljárással például olyan orálisan beadható gyógyszert, Így szirupokat lehet előállítani, melyekben a Carbamazepin-dihidrát hatóanyag igen nagy hányada (így például több mint 90%-a) olyan kocka vagy kockaszerű formában van, melyek réBzecskenagysága a kedvező részecsketartományon belüli, azaz kb. 10 /um-200 um közötti, emellett különösen előnyös, hogy a nedvesen történő őrlési műveletet el lehet hagyni, ami egyrészt technikailag nehézkes, másrészt a 10 jum-nél kisebb részecskék keletkezése miatt hátrányos. A .vizes diszperzió* meghatározás olyan vizes fázisokat foglal magába, melyekben a védókolloid - vízben való oldhatóságától függően - szuBzpendált, kolloid-diszpergált vagy oldott formában van. A vízmentes Carbamazepin, melyet hidrátja keletkezése közben a vizeB szuszpenzió előállításához alkalmazunk, előnyösen amorf vagy tetszőleges nagyságú részecskékből álló kristályos formájú lehet. A védőkolloidok, melyek a Carbamazepin-hidrátalakok és különösen a kocka alakú vagy kockához hasonló formájú dihidrátkristályok növekedését befolyásolják, képesek megakadályozni a 200 pm-nél nagyobb méretű hidrátkristályok, különösen az említett méretnél nagyobb dihidrátkristályok képződését. Az ilyen védőkolloidok a&onban mindenekelőtt és meglepő módon a kocka alakú ée az ehhez hasonló formájú részecskék képződését segitik elő és á hátrányos kristályformák keletkezését, melyek szuszpenziók előállítására alkalmatlanok, igy pl. a tű alakú és nagyobb méretű dihidrátkristályok képződését gátolják. Mint azt az előbbiekben már említettük, a vízmentes módosulatokból vágy az amorf részecskékből történő nagyobb méretű, tű alakú dihidrátkristályok képződése a szuszpenziók előállítása szempontjából nem előnyös, mivel az ilyen tű alakú kristályok aggregációra és kiülepedésre hajlamosak, ennélfogva ezeket nedvesen meg kell őrölni. Mindezeken túlmenően az ilyen tű alakú, di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
