199074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás carbamazepin késleltetett hatóanyag-leadású orális adagolási formájának előállítására
5 HU 199074 B 6 hidrátkristályokat tartalmazó szus.zpenziók folyási tulajdonságai rosszak. Ilyen védókolloidok különösen az alifás vagy ciklikus vinil-amidokból készült vizoldható polimerek, mint például a poli-N-vinil-metil-acetamid, -etil-acetaniid, -metil-propionamid, -etil-propionamid, -metil-izobutiramid, -2-pirrolidon, -2-piperidon, -E-kaprolaktám, -5-metil-2-pirrolidon vagy -3-metil-2- -pirrolidon. Különösen kiemeljük a kb. 10.000-360.000 átlagos jgolekulasúlyú poli-N-vuul-pírroiidont. Megemíitjük még a fenti alifás vagy ciklikus vinil-amidok (mint pl. a poli-N-vlnil-pirrolidon) vizoldható polimerjeinek vizoldható poli(vinil-acetát)-tal vagy poli(vinil-alkohol)-lal készített kopolimerjeit is, ahol az acetáttartalom különböző lehet és a poli(vinil-acetát) molekulasúlya kb. 5.000- -400.000, illetve a poli(vinil-alkohol) hidrolizisfoka kb. 85-98X és a polimerizációs foka kb. 500-2.500. Védökolloidként különösen alkalmasak a kb. 2.500-360.000 átlagos molekulasúlyú poli-N-vinil-pirrolidonok, mint például a Kollidorí® (BASF), a Plasdone® és Peristone® (General Aniline), valamint a Luviskoï® (BASF). Ezek az alábbi tulajdonságokkal rendelkeznek: Oldhatók vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban, glicerinben, propilénglikolban és metilén-dikloridban, oldhatatlanok éterben és szénhidrogénekben. Erősen higroszkóposak (kb. 70X relativ légnedvesség felett kb. 33X-OS vlzfelvétel); lásd: Pharmazeutische Technologie, Sucker H. és mások, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978., 339. oldal. Ugyancsak különösen előnyös az olyan vinil-pirrolidon—vinil-acetát-kopolimer, melyben a monomerek aránya kb. 60:40 súlyszázalék (vinil-pirrolidon aránya a vinil-acetáthoz). Ennek tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük: Tisztaság: 95X (a fennmaradó rész viz), oldhatatlan éterben és alifás szénhidrogénekben, nagyon jól oldható vízben, etil-alkoholban, izopropil-alkoholban, metilén-dikloridban, glicerinben és 1,2-propilénglikolban. lOX-os vizes oldatának pH-értéke: 3-5, a lOX-os vizes oldat viszkozitása: 5 mPas; lásd: H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor, 1982. A vinil-pirrolidon—vinil-acetét-kopolimerek ismert termékek és/vagy önmagukban véve ismert módszerekkel, a monomerek tetszőleges keverési arányú elegyéből előállít— hatók. Az előnyösnek mondott 60:40 arányú kopolimerizétum például Kollidor/© VA 64 elnevezéssel (gyártó: BASF) a kereskedelemben beszerezhető. A találmány szerinti orálisan beadható gyógyszerkészítményt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy meghatározott mennyiségű védókolloidot előre megadott térfogatú vízben diszpergálunk úgy, hogy előbb egy kb. 0.1-20X-08, előnyösen kb. l,0-5,0X-os vizes diszperziót kapjunk, ezt a diszperziót adott esetben sterilre szűrjük, majd a kivánt mennyiségű vízmentes Carbamazepint hozzáadagoljuk. Ezt követően a szuszpenziót enyhe körülmények között, előnyösen 5 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten keverjük és orálisan beadható folyékony gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A vizes, szuszpenzióban kocka alakú vagy kockához hasonló fórmájú dihidrátkristályok képződnek, melyek átlagoB részecskenagysága nagyobb mint kb. 10 /um, de 200 pm-nél kisebb, mimellett a szóban forgó eljárás szerint el lehet érni, hogy a képződött kristályok több mint 90X-á az említett előnyös részecskenagyBággal keletkezzen. A szuszpenzió további feldolgozása orálisan beadható gyógyszerkészítménnyé a galenikus gyógyszerkészítés szokásos módszereivel történik, így például a Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, VII. kötet .A* rész 640-644. oldalán, illetve a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 1985, 1500-1503. oldalán leírtak szerint. Emellett a kristályos Carbamazepin-dihidrátot és védókolloidot tartalmazó vizes szuszpenzióhoz orális formulázáshoz alkalmas további segédanyagokat, igy viszkozitást növelő anyagokat, nedvesítószereket, konzerválószereket, antioxidánsokat, színezőanyagokat, izjavitó (aroma) anyagokat, cukrot és/vagy más édesítőszereket (szirupálap) is adhatunk. Lehetséges azonban az is, hogy a Carbamazepin-dihidrát-kristályokat a védőkolloidtól szűrés útján elválasztjuk, majd ezeket az előnyös részecskenagyságú (kb. 10 jum-200 /um) Carbamazepin-dihidrát-kristályokat vízben újra szuszpendáljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz ezután hozzáadhatjuk a szükséges segédanyagokat. A szűréssel elkülönített dihidrátkristályokat egy szirupalapban is szuszpendálhatjuk. Viszkozitást növelő anyagok például a szuszpenziók szervetlen stabilizátorai, mint például a magas alumínium- és magnéziumtartalmú kolloid szilikátok, igy a bentonitféleségek, a Veegum vagy Gelwhite, a kolloid kovasav-készítmények, mint például az AerosilÉ (Degussa), a CarbosiÉ) (Cabot), továbbá a szerves stabilizátorok, igy a duzzasztószerek, mint az alginátok, példának okáért a nátrium-alginát, a kálium-alginát és a propilénglikol-alginát; a gumiarábikum, a tragant, a karayagumi, a Sterculia-gumi, a karragen, a guargumi vagy az agar-agar, a szintetikusan vagy félig szintetikusan előállított duzzasztószerek, mint például az 1,2-epoxidpolimerek, különösen az etilén-oxid-homopolimerek kb. 2.000-100,000 polimerizációsfokkal, melyek például Polyo:$ (Union Carbide) kereskedelmi néven ismertek, de ide tartoznak még a duzzadásra képes cellulózéterek, mint pl. a metil-cellulóz, az etil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cel-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
