199074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás carbamazepin késleltetett hatóanyag-leadású orális adagolási formájának előállítására
1 HU 199074 B 2 A jelen találmány a Carbamazepin néven ismert gyógyszer-hatóanyag orálisan beadható stabil vizes szuszpenziójának előállítási eljárására vonatkozik, melyből a hatóanyag időben elhúzódó jelleggel szabadul fel. A találmány tárgyához tartozik még , ezen orális gyógyszerforma alkalmazása is analgetikumként és/vagy antikonvulzivumként (fájdalomcsillapító és/vagy görcsoldó szerként). A Carbamazepin (Ciba-Geigy: Tegretol®, Tegretal) kémiai neve: 5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid. A nevezett hatóanyagból a 200 mg-ot tartalmazó tabletta, illetve a 2%-os szirup van kereskedelmi forgalomban, ezeket antikonvulzivumként és analgetikumként javallják. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerformák, igy a szirupok is általában véve rendelkeznek bizonyos előnyökkel a tablettákkal szemben, igy az előbbieket könnyebb bevenni (jobb az izük), vagy az adagolásuk könnyebben variálható. Ennek folytán a szirupok különösen gyermekek kezelésére alkalmasak. A Carbamazepinnel végzett gyógyszeres kezelés kezdetén egyes esetekben bizonyos mellékjelenségek léphetnek fel, ilyenek az étvágytalanság, a szájszárazság, a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a fejfájás, a szédülés, az aluszékonyság, az ataxia, az akkomodációs zavarok és a kettős látás stb. (lásd: Schweizer Arzneimittelkompendium 1987, 1. kötet, 1581. és további oldalak; Documed kiadás, Basel). A fenti kedvezőtlen mellékjelenségek fellépését a kereskedelmi forgalomban lévő szirupok esetében annak lehet tulajdonítani, hogy a gyógyszer bevétele után a plazmában a hatóanyag-koncentráció igen nagy lesz. igy a hatóanyag a maximális koncentrációt a plazmában már 1/2-3 óra alatt eléri; lásd; Schweizer Arzneimittelkompendium, a már idézett helyeken. A hatóanyag gyors felszívódásának oka az, hogy a szirupban levő Carbamazepin-kristályok igen kicsiny méretűek. Ismert tény, hogy nehezen oldható hatóanyagoknál az oldódási sebesség és ennek következményeként a reszorpció és a vérbe történő átjutás igen nagy mértékű lehet, ha a hatóanyagok az illető gyógyszeralakban különösen kicsiny részecskék formájában van jelen. Lásd: R. Voigt: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie 636. oldal (28.5.2.1): .A részecskenagyságnak ezál'al központi jelentősége van, minthogy ennek csökkentésével és a fajlagos felület ezzel együttjáró megnagyobbodásával az oldódási sebesség növekedését és ennek függvényeként a felszívódás fokozódását lehet elérni*. Az említett szakirodalomra a továbbiakban csupán .Voigt* alakban fogunk hivatkozni. A kereskedelmi forgalomban levő szirup a Carbamazepin-hidrátot tű alakú kristályok formájában tartalmazza, melyek részecskenagysága 10 /um-nél kisebb. Azt a tényt, hogy a Carbamazepin-hidrát kristályok ilyen kicsiny részecskék formájában ’ vannak jelen a készítményben, a szirup előállítási eljárásával lehet megmagyarázni: Ismert dolog (lásd: J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2, 184-190. 1984), hogy a vízmentes (akár amorf, akár kristályos) Carbamazepin bői viszel érintkezve egy dihidrát képződik. Ez a dihidrát tű alakú kristályok formájában van, melyek részecskenagysága hosszirányban kb. 100-500 um méretre is megnövekedhet. A tű alakú kristályok általában, de különösen az említett méretű tűkristályok azonban rosszul szuszpendálhatók, flokkulációs tulajdonságaik és/vagy szedimentációra való hajlamosságuk miatt, igy vízmentes Carbamazepinból kiindulva egy külön eljárási lépésben lehet a dihidrátkristályokból szuszpenziót készíteni. A tűkristályokat ezután nedves állapotban meg kell őrölni, például egy kolloidmalomban. Az őrlési folyamatnál elkerülhetetlen, hogy az őrlemény - az őrlés időtartamától és intenzitásától függően - ne tartalmazzon kisebb-nagyobb részarányban 10 um-nél kisebb méretű törmelékrészecskéket. A nagyméretű, tű alakú kristályok aprítására mindeddig csak a nedves állapotban történő őrlés bizonyult alkalmasnak, mivel a szárazon végzett őrlési eljárás számára az őrlendő anyagot külön meg kellett szárítani. A szárítás azonban a Carbamazepin-dihidrát kristályainak esetében azt a nehézségét okozza, hogy újból vízmentes Carbamazepin képződik. Eddig tehát csak a nedvesen őrölt tű alakú dihidrátkristályokból készített Carbamazepin-készitmények álltak folyékony, orálisan beadható készítmény gyanánt a köz rendelkezésére. A jelen találmány alapvető feladata és célkitűzése az volt, hogy olyan eljárást biztosítson a Carbamazepin stabil vizes szuszpenziójának előállítására, amely a hatóanyagot késleltetve adja le és igy az eddigiekhez képest kedvezőbb orális gyógyszerbeadást tesz lehetővé. A fenti feladatot a jelen találmány szerint úgy oldottuk meg, hogy a Carbamazepin hatóanyagot tartalmazó orális gyógyszerben a Carbamazepin-dihidrát kristályok stabil szuszperiziók céljaira alkalmas kristályformában vannak, ami például kocka vagy kockához hasonló alakú lehet, egyúttal ezek az időben késleltetett hatóanyag-leadást biztositó legkisebb részecskenagyságnyi méretűek, igy például kb. 10 /um-nél nagyobbak, de kb. 200 /um-nél kisebbek. A jelen találmány leírásában az előbbiek során és a későbbiekben is használt általános meghatározások és fogalmak előnyős jelentését az alábbiakban adjuk meg: A Carbamazepin orális úton beadható gyógyszerformái alatt cseppeket, vagy különösen szirupokat kell érteni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
