198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 (l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazol;l)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimeiil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziói -60 “C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 “C-ra emeljük, majd hozzáadunk 0,13 ml izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 “C-ra hűtjük, 0,33 ml (3,00 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük, majd 328 mg (1,02 mmól) 4(S)-amino- 3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-L-izoleucinolhidrogén-kloridot és 0,12 ml (1,09 mmól) N-melil-morfolint adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 310 mg (52%) cím szerinti terméket kapunk, monohidrátja formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 167—160 °C, [o|23o = -31,3“ (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C41U53N5O7S.H2O összegképlet alapján: számított: C = 63,29%,H = 7,13 = ,N = 9,00%,S = 4,12%; talált: C = 63,38%,H = 6,84%,N = 9,14%,S = 4,12%. 20, példa 4(S)-[N- Be nzil-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L- alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanil|-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-j2(RS)-fenil-propill-heptánsavamid előállítása (243. vegyület) 400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazidot — melyet a 16. példában leírtak szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogénklorid-oldatot, és a reakcióelegy hőmérsékletét - 20 °C-ra emeljük. Hozzáadunk 0,13 ml (0,93 mmól) izoamil-nitritet, és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet újra -60 “C-ra hűtjük, majd 0,33 ml (3,00 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük, 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-7-metil-heplánsavat és l-amino-2(RS)-fenilpropánt dietíl-foszforo-cianidáttal és trietilaminnal a megfelelő amiddá alakítunk. A tercbuloxi-karbonil-cüoportot az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N[2(RS)-fenil-propil]-heptánsavamid-hidrogénkloridot kapunk. 335 mg (1,02 mmól) fenti savamidol és 0,12 ml (1,09 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, és az elegyet 4 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 lérfogatarátsyú elegyével végezzük. 325 mg (53%) cím szerinti terméket kapunk, monohidrátja formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 144—146 °C; [a]23D = -35,0° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C44H51 Ns068. H 2Ü összegképőlet alapján: számítolt: C = 66,39%.,H = 6,71 %,N = 8,80%,S = 4,03%; talált: C = 66,86%,H = 6,49%,N = 9,06%-,S = 4,10%-. 21. példa 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2-(2-piridil)-etill-heptánsavamid előállítása (241. vegyület) 400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazidot, melyet a 16. példa szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 “C-ra hűljük. 0,66 ml 4 dioxános hidrogén-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, és a reakcióelegy hőmérsékletét -20 “C-ra emeljük. A fenti hőmérsékleten 0,13 ml (0,97 mmól) izoamil-nitritet adunk az elegyhez, és 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegy hőmérsékletét újra -60 “C-ra csökkentjük, majd 0,33 ml (3,00 mmól) N- metil-morfolinnal semlegesítjük. 4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat és 2-(2-piridil)-etilamint a megfelelő savamiddá alakítjuk, dietilfoszforo-cianidáttal és trietil-aminnal, majd a terc-butoxi-karbonil-csoportot az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil- N-[2-(2-piridil)-etil]-heptánsavamid-di(hidrogén-klorid)-ol kapunk. 359 mg (1,02 mmól) fenti vegyületet és 0,22 ml (2,0 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, majd 4 “C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszfilláljuk és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 301 mg (49%) cím szerinti vegyületet kapunk, hidrátja formájában, halványbarna, kristályos anyagként, olvadáspontja 134 — 136 “C; [<>r3o = -34,7“ (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C42H48N606S.1,5H20 összegképlet alapján: számított: C = 63,69%,H = 6,49%,N = 10,61 %,S = 4,05%; talált: C = 63,50%,H = 6,14%,N = 10,48%,S = 4,16%. 22, példa 4(S)-tN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etilj-heptánsavamid előállítása (242. vegyület) 400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naflil)-L-alanil-3-(4-tizolil)-DL-alanin-hidrazidot - melyet a 16. példa szerint állítottunk elő - 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 “C-ra hűtjük. A fenti 5 10 í5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
