198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 hőmérsékleten hozzáadunk 0,66 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük, és hozzáadunk 0,13 ml (0,97 mmól) izoamil-nitrilet, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet újra -60 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,33 ml (3,00 mmól) N- metil-morfolin, semlegesítés céljából. 4(S)-tcrc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavból és (2-morfolino-etil)aminból dietil-foszforo-cianidáttal és trietilaminnal előállítjuk a megfelelő savamidot. A lerc-butoxi-karbonil-csoportot ezután az 1. példa (b) lépése szerint 6 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk. 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-(2-morfolino-etil)-heptánsavamiddi(hidrogén-klorid)-ot kapunk. 350 mg (0,97 mmól) fenti vegyületel és 0,22 ml (2,00 mmól) N-metil-morfolint adunk a fenti reakcióelegyhez, és az elegyet egy éjszakán át 4 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparalív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 290 mg (47%) cím szerinti vegyületet kapunk, hidrát formájában, fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 132 — 136 °C, [o]23d = -34,3° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C41H52N607S.1,5H20 összegképlet alapján: számított: C = 61,55% ,H = 6,93%,N = 10,50%,S = 4,00%; talált: C = 61,10%,H = 6,30%,N = 10,47%,S = 4,14%. 23. példa N-{4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanill-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil}-L-izoleucinol előállítása (259. vegyület) (a) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazid 3.00 g (8,59 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanint és 1,40 g (7,77 mmól) 3-((2- piridil)-DL-alanin-metil-észtert 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd nitrogénáramban, cseppenként hozzáadunk 1,3 ml (8,57 mmól) dictil-foszforo-cianidátot és 1,2 ml (8,60 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,05 g (76,8%) N-benzil-oxi-karbonil- 3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-metil-észtert kapunk. 3.00 g (5,86 mmól) fenti vegyületet 20 ml dimelil-formamidban oldunk, és az oldathoz 2,80 g (55,9 mmól) hidrazin-monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsék-18 létén keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, hexánnal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 2,93 g (97,7%) cím szerinti terméket kapunk. (b) 259, vegyület 512 mg (1,00 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 °C-ra hűtjük. A fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 °C-ra hűtjük, és a fenti hőmérsékleten 0,42 ml (3,83 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük. 386 mg (1,20 mmól) 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptanoil-L-izoleucinol-hidrogcn-kloridot és 0,13 ml (1,18 mmól) N- metil-morfolint adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át 4 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 300 mg (38%) cím szerinti terméket kapunk, hidrátja formájában, a halványbarna kristályok olvadáspontja 153- 155 °C; [U]23D = -49,7° (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C43H55N507.1,5H20 összegképlet alapján: számított: C = 66,13%,H = 7,49%,N = 8,97%; talált: C = 66,14%, H = 7,22%, N = 8,93%. 24, példa 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-3-(2-piridil)-PL-alanill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2(RS)-fenil-propill-heptánsavamid előállítása (263. vegyület) 512 mg (1,00 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanil-3-(2-piridil)-DL-alanin-hidrazidot — melyei a 23. példa szerint állítottunk elő — 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót -60 °C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét -20 °C-ra emeljük,, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoamil-nitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. a hidrazid eltűnésének megállapítása után az elegyet ismét -60 °C-ra hűtjük, majd 0,42 ml (3,82 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük. 395 mg (1,20 mmól) 4(S)-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-N-[2(RS)-fenil-propil]-heptánsavamidhidrogén-kloridot és 0,18 ml (1,64 mmól) N-metil-morfolint adunk ezután a reakcióelegyhez, és egy éjszakán át 4 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, preparatív méretű vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 326 mg 5 10 15 20 25 3(3 35 40 45 50 55 60 65
