198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 402 mg dm szerinti terméket kapunk, színtelen por formájában, olvadáspontja 206 — 212 °C; M»d = -95,0 (c = 0,3, metanol). Elemanalízis eredmények a C41H58N4O7 összegképlet alapján: számított: C = 68,49%,H = 8,13%,N = 7,29%; talált: C = 68,46%, H = 7,94%, N = 7,87%. 18. példa N-(4(SVfN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(2-tienilVDL-alaniHamino-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptanoil)-L-izoleucinol előállítása (218. vegyület) (a) 3-(2-Tienil)-DL-alanin-metil-észter-hidrogén-klorid 3,78 g (0,0318 mól) tionil-kloridot adunk -5 °C-on, cseppenként, 10,2 g (0,318 mól) metanolhoz. 5 perc múlva a kapott oldathoz fokozatosan, a hőmérsékletet -5 °C-on tartva 3,3 g (0,0159 mól) 3-(2-tienil)-DL-alanin-hidrogén-kloridot adunk. Az elegyel a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva maradékként 3,53 g (100%) 3-(2-tienil)-DL-alanin-metilészter-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 110-112 °C. (b) N-Benzil-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észter 1,11 g (5 mmól) 3-(2-tienil)-DL-alanin-metilészter-hidrogén-klorid és 1,75 g (5 mmól) N- benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges vízzel lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 1,11 g (11 mmól) trietil-amint. Az elegyhez ezután 0,83 g (5 mmól) dietil-foszforo-cianidátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. 1,9 g (73%) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanin-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észtert kapunk, olvadáspontja 140 —142 °C. (c) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanil-hidrazid 1,0 g (1,94 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-metil-észter és 0,64 g (0,2 mmól) 80%-os hidrazin-hidrát 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet keverjük. A kivált porszerű csapadékot szűrjük, dietil-éter és hexán elegyével mossuk, és szárítjuk. 1,0 g (100%) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(2-tienil)DL-alanil-hidrazidot kapunk, olvadáspontja 163-164 °C. (d) 218. vegyület 517 mg (1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-3-(2-tienil)-DL-alanin-hidrazidot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -60 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,85 ml (3,4 mmól) 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyhőmérsékletét -20 °C-ra emeljük, majd hozzáadunk 0,16 ml (1,19 mmól) izoaminitritet, és az elegyet 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet újra -60 °C-ra hűtjük, és 0,42 ml (3,82 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük. Ezután hozzáadunk 370 mg (1,2 mmól) 4(S)amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-L-izoleucinol-hidrogén-kloridot, és az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet 0 °C-on egy éjszakán át keverjük, csökkentett nyomáson be pároljuk, és vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a futtatást kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 100 mg (13,2%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160 — 162 °C; [o]23d = -61,7° (c = 0,3, dimetil-formamid). Elemanalízis eredmények a C42H54N4O7S összegképlet alapján: számított: C = 66,47%,H = 7,17%,N = 7,38%,S = 4,22%; talált: C = 66,22%,H = 6,99% ,N = 7,39 = ,S = 4,42%. 19, példa N-(4(S)-|N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanill-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoil)-L-izoleucinol előállítása (228. vegyület) (a) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftiQ-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL-alanin-hidrazid 2,90 g (8,30 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3- (l-naftil)-L-alanint és 2,15 g (8,30 mmól) 3-(4- tiazolil)-DL-alanin-metil-észter-di(hidrogénklorid)-ot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Jeges hűtés közben, nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 1,51 ml (9,95 mmól) dietil-foszforo-cianidátot és 3,82 ml (27,4 mmól) trietil-amint, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A.maradékhoz etil-acetátot adunk, az elegyet vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított terméket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,62 g (61%) N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-3-(4-tiazolil)-DL- alanin-metil-észtert kapunk. 2,10 g (4,06 mmól) fenti észtert 20 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 2,00 g (40,0 mmól) hidrazin-hidrátot, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, hexán és dietil-éter elegyével mossuk, majd szárítjuk. 1,90 g (90,5%) cím szerinti terméket kapunk. (b) 228. vegyület 400 mg (0,77 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
