198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198951 B 2 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil -3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztadill-amino-3(S)-hidroxi-6-metil- N-[S-(-)-2-meli-butill-heptánsavamid előállítása (65. vegyüld) A 7. példa szerinti eljárással, de 87 mg (1 mmól) (S)-(-)-2-metil-bulil-aminl használva 4(S)-terc-butoxi-karbonil-3(S)-hidroxi-6-metil- N-((S)-(-)-2-metil-butil]-heptánsavamidot állítunk elő, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 83-84 °C. A kapott vegyüld terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépésében leírt módon eltávolítjuk, majd a 7. példa szerinti eljárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidilhidrazidból előállított azidot használunk. 180 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér jror formájában, olvadáspontja 164—166 °C; = -6,8° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C4oH52N606 összegképlet alapján: számított: C = 67,39%,H = 7,35%,N = 11,79%; talált: C = 67,10%, H = 7,61%, N = 11,52%. 12. példa 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztidill-amino-N-etil-3(S)-hidroxi-6- metil-heptánsavamid előállítása (66. vegyüld) (a) 4(S)-terc-Butoxi-karbonil-N-etil-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavamid 275 mg (1 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat és 197 mg (1,1 mmól) N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximidet 10 ml metilén-kloridban oldunk, és jéggel lehűtjük. Az oldathoz 227 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 90 mg (1,1 mmól) etil-amin-hidrogén-kloridot és 111 mg (1,1 mmól) N-metilmorfolin, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A maradékhoz 10 vegy%-os vizes citromsavoldalot adunk, és a kicsapódott olajos anyagot etil-acetátal extraháljuk. A szerves extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldatot adunk, és a kicsapódott olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal, vízzel, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szilfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. Az olajos maradékhoz dietil-étert adva eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárlással koncentráljuk. A kapott olajos maradékhoz hexánt adva az megszilárdul, majd a szilárd anyagot hexán és dieiil-éter 2:1 lérfogatarányú elegyéből újra kicsapjuk és szűrjük. Fehér, porszerű anyag formájában cím szerinti terméket kapuk, olvadáspontja 103 -107 °C; [u|23d = -43,6° (c = 0,5, metanol). Eicmanalízis eredmények a összegképlet alapján: számított: C = 59,57%,H = 10,00%,N =9,26%; talált: C = 59,40%, H = 9,89%, N = 9,41%. (b) 66, vegyület Az (a) lépésben előállított vegyület terc-butoxi-karbonil-csoporljál az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, majd a 7. példában leírtak szerint járunk el, de 250 mg (0,5 mmól) N- benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazidból előállított azidot használunk. 290 mg cím szerinti terméket kapuk, fehér ^>or formájában, olvadáspontja 184—186 °C, [o]*7d = -60,2° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a C37H46N606 összegképlet alapján: számított: C = 66,25%,H = 6,91%,N = 12,53%; talált: C = 65,85%, H = 6,63%, N = 12,40%. 13. példa NM4(SMN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil)-N--(4-benzoil-butiril)-hidrazin előáT lítása (40. vegyület) 66 mg (0,1 mmól) 4(S)-[N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsavhidrazidot — melyet az 5. példa szerint állítottunk elő — 3 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 31 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-szukcinimid-4-benzoilbulirátot, és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk a szárítás után kapott port etil-acetáltal mossuk. Fehér por formájában cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 158 —160 °C; |a]27o = -44,4° (c = 0,5, metanol). 'Elemanalízis eredmények a Q6H53N7°8 összegképlet alapján: számított: C = 66,41%,H = 6,42%,N = 11,78%; talált: C = 66,18%, H = 6,59%, N = 11,65%. 14. példa N-(4(S)-|N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidil1-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoill-L-izoleucinol előállítása (67. vegyület) (a) N-|4(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptanoill-L-izoleucinol A 12. példa (a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 129 mg (1,1 mmól) L-izoleucinolt használunk. 330 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 91 — 96 °C; [ő]23D = -46,6° (c = 0,5, metanol). Elemanalízis eredmények a 08H38N205 összegképlet alapján: számított: C = 60,93%,H = 10,23%,N = 7,48%; talált: C = 60,95%, H = 10,18%, N = 7,53%. (b) 67. vegyület A 7. példa szerint járunk el, de 0,19 g (0,5 mmól) (a) lépésben előállított vegyületet használunk. 112 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 168 — 171 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
