198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198951 B

2

tol csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Olaj formájában l-{4(S)-terc-butoxi-karbonil-amino- 3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil}-4-fenil-piperidint kapunk, Rf értéke 0,85 (vékonyréteg-kromatográfia, szilikagél réteg, futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy).

A fenti vegyidet terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, és a kapott vegyületet dimetil-formamidban 5 °C-on 24 órán át 0,5 mmól, N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidilhidrazidból előállított aziddal reagáltatjuk. A dimetil-formamidot ezután ledesztilláljuk és a maradékhoz 5 vegyes% vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatoi adunk. A terméket elil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, 5 vegyes%-os vizes citromsavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson desztillálva koncentráljuk.

A maradékhoz petrolétert adva a kívánt termék kicsapódik. Az anyagot etil-acetát és petroléter elegyéből újra kicsapjuk. Az egyesített csapadékot szűrjük és szárítjuk. 82 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 184-187 °C; (“l^D = -56,0° (c = 0,1, metanol)

Elemanalízis eredmények a

C46H5406N6összegképlet alapján:

számított: C = 70,20%,H = 6,92%,N = 10,68%; talált: C = 69,85%, H = 6,71%, N = 10,45%.

8. példa

3(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L- alanil-L-hisztidill-amino-2(S)-hidroxi-5-metilhexánsav-metil-észter előállítása (62. vegyület)

(a) 3(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-2(S)hidroxi-5-metil-hexánsav-metil-észter

1,00 g (3,8 mmól) 3(S)-terc-butoxi-karbonilamino-2-hidroxi-5-melil-hexánsav — melyet R.L. Johnson |J. Med. Chem. 25, 605 (1982)] módszere szerint állítottunk elő - 30 ml metanollal készült oldalát jeges hűtés közben keverjük, majd diazometán dietil-éteres oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. 952 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen tűs kristályok formájában, olvadáspontja 84-85 °C; [aj^o = -10,2° (c= 1,26, metanol).

Elemanalízis eredmények a C13H25NO5 összegképlet alapján:

számított: C = 56,71 %,H = 9,15%,N = 5,08%; talált: C = 56,57%, H = 9,09%, N = 4,97%. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3)

6 ppm:

0,91 (6H, dublelt, J = 8,5 Hz, CH3 x 2),

1,45 (9H, szingulett, terc-butil),

3,17 (1H, dubletl, J = 6 Hz, OH),

3,80 (3H, szingulett, OCH3),

3,90-4,27 (1H, multiplen, NHCH),

4,35 (1H, kettős dublett, J = 3 és 6 Hz, CHCO2CH3),

4,53-4,96 (1H, multiplen, NH); Tömegspektrum (m/e): 275 (M + );

Infravörös abszorpciós (Nujol) j/m(U (cm'1):

3375 (OH), 1740 (észter CO-ja).

(b) Az 1. példában leírt módon járunk el, de 95 mg (0,19 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(lnaftil)-L-alanil-L-hisztidin-hidrazidot és 52 mg (0,19 mmól) 3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino- 2(S)-hidroxi-5-metil-hexánsav-metil-észtert használunk.

84 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 110—114 °C, [ü]Md = -53,2° (c = 0,5, metanol)

Elemanalízis eredmények a C35H41N507 összegképlet alapján:

számított: C = 65,20%,H = 6,42%,N = 10,88%; talált: € = 64,92%, H = 6,54%, N = 10,60%.

9. példa

l-(4(S)-|N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hiszlidin-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil|-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin előállítása (63. vegyület)

A 7. példában leírtak szerint járunk, de 230 mg (1 mmól) 4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazint használunk. Szilárd anyag formájában 1- {4(S)-lerc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptanoil-amino]-4-(3-lrifluor-metil-fenil)-piperazint kapunk, olvadáspontja 107—109 °C. A kapott vegyületből a terc-butoxi-karbonilcsoportot az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint eltávolítjuk, és a 7. példa szerinti ejárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benzil-oxikarbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil-hidrazidból előállított azidot használunk. 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 179—181 °C; [a]24D = - 30,0° (c = 0,5, metanol).

Elemanalízis eredmények a C46H52Nt06F3 összegképlet alapján:

számítolt: C = 65,62%,H = 6,23%,N = 11,40%; talált: C = 65,35%, H = 6,51 %, N = 11,24%.

10. példa

4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L- alanil-L-hisztidill-amino-N-butil-3(S)-hidroxi-6- metil-heptánsavamid előállítása (64. vegyület)

A 7. példa szerinti eljárással, de 73 mg (1 mmól) butil-amint haszálva 4(S)-ierc-butoxikarbonil-amino-N-butil-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsavamidot állítunk elő, olajos anyag formájában, Rf értéke 0,72 (vékonyréteg-kromatográfia, futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy). A kapott vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját az 1. példa (b) lépése szerint eltávolítjuk, majd a 7. példa szerinti eljárást ismételjük, de 250 mg (0,5 mmól) N-benziloxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidilhidrazidból előállított azodot használunk. 75 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 169 — 171 8C; [o]22d - - 18,0° (c=0,5, metanol)

Elemanalízis eredmények a C39H5qN606 összegképlet alapján:

számított: C = 67,02%,H = 7,21 %,N -12,03%, talált: C - 66,87%, H - 7,50%, N - 11,89%.

11. példa

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12