198951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új reningátló peptidek, valamint hatóanyagként ilyen peptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19895 i B 2 talált: C « 68,50%, H = 6,72%, N = 9,26%. 5. példa 4(S)-[N-Benzil-oxi-karbonil-3-( l-naftil)-L- alaniÍ-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptánsav-hidrazid előállítása (38, vegyület) 134 mg (0,2 mmól) 4(S)-[N-benzíl-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil]-amino-3(S)hidroxi-6-metil-heptánsav-etil-észtert — melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 2 ml dimctil-formamidban oldunk, majd az oldathoz 100 mg (2 mmól) hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd metanolban oldjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékhoz 1:1 térfogatarányú dietil-éteretil-acetát elegyel adunk, majd poríljuk, és szűrjük. 112 mg cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában, olvadáspontja 120 — 127 °C; Ía]"4D = -58,6° (c = 0,5, dimetil-formamid). Elemanalízis eredmények a €35^31^705 összegképlet alapján: számított: C = 63,91 %,H = 6,59%,N = 14,91%; talált: C = 63,70%, H = 6,65%, N = 14,76%. 6. példa fl-{[N-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)-L-alanil-L-hisztidil1-amino}-3-metil-butil-foszfinolecetsav-mctil-észter előállítása (61. vegyület) (a) fl-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-3-metilbutil-foszfinol-ecetsav-metil-észter 100 ml toluolt adunk 2,1 g (0,0206 mól) pivalinsavhoz és 1,72 g (0,011 mól) benzil-karbamáthoz, majd az elegyet melegítés közben keverjük. Közel 20 ml toluol ledesztillálásával eltávolítunk egy kis mennyiségű vizet. A visszamaradt toluolos oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és nitrogénáramban hozzáadunk 2 g porított 0,4 mm-es molekulaszűről, majd 1,8 g (0,010 mól) (metoxikarbonil-metil)-diklór-foszfint, melyet a 63 896. közzétételi számú európai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet keverjük, és 5 perc alatt becsepegtetünk 0,97 g (0,011 mól) 3- melil-butiraldehidet. Enyhe hőfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletel csökkentetett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A kapott oldathoz 100 ml vizei adunk, és a pH értéket telített vizes nátrium-karbonát-okLital 8 —9-re állítjuk, majd a kapott oldatot dietil-éterrel mossuk. A pH értéket tömény sósavoldaltal 1 — 2-re állítjuk, majd az oldatot etil-acclátlal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes náirium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből kicsapjuk, és kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk. 0,38 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 133-135 °C. Rf értéke: 0,63 (vékonyréteg-kromatográfia, szilikagél réteg, futtatóelegy: 1:1:8 lérfogatarányú metanol-ecetsav- metilén- klorid); Elemanalízis eredmények a Cj6H24Nü6P összegképlet alapján: számított: C = 53,78%,H = 6,77%,N/3,92,P = 8,67%; talált: C = 53,76%, H = 6,85%, N = 3,83%, P = 8,46%; Tömegspektrum (m/e): 357,36 (M + ). (b) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 100 mg (0,2 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(l-nafti1)-L-alaniI-L-hiszlidil-hidrazidot 1 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldatot 0,2 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az oldathoz 30 mg (0,26 mmól) izoamil-nitritet adunk, jeges hűtés és keverés közben. A hidrazid eltűnésének megállapítása után a kapott azidoldatot trietil-aminnal meglúgosítjuk. Eközben az (a) lépésben leírtak szerint előállított 70 mg (0,2 mmól) foszfinszármazékokból katalitikus hidrogénezéssel, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazva eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonil-csoportot. A kapott vegyületet az azidoldathoz adjuk, és az elegyet 4 °C-on 4 napon át kevejrük, miközben a pH-t bázikus értéken tartjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson desztillálással koncentráljuk, és a maradékot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással izoláljuk, az eluálást 90 térfogat%-os vizes metanollal végezzük. Metilén-klorid és dietil-éter elegyéből újra kicsapással 7 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 141-146 °C, [a]24D = -13,0° (c = 0,1, metanol), összegképlet: C3<:H42NcOoP Móllömeg: 691,741 FAB/MS kation: 692 (M + H)+ FAB/MS anion: 690 (M-H)' A fenti adatoknak megfelelően a mért molekulatömeg 691 (FAB/MS: gyors atom-bombázásos tömegspektrometria). 7. példa l-{4(S)-fN-Benzil-oxi-karbonil-3-(l-naftil)L-alanil-L-hisztidill-amino-3(S)-hidroxi-6-metilheptanoil}-4-fenil-piperidin előállítása (36. vegyület) 137 mg (0,5 mmól) 4(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánsavat, 117 mg (1 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 161 mg (1 mmól) 4-fenil-piperidint 30 ml metilén-kloridban oldunk. A kapott oldathoz 355 mg (2 mmól) l-etil-3- (3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrogénkloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldószert ezután ledeszlilláljuk ez elegyből. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 5 vegyes%-os citromsavoldattal, végül vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
