198950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furanuronsav származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198950 B 2 A példa sorszáma Rt r3 r2 Op.: °C 11. 4-Me-C6R» H Et 126-130 12. 3,4,5-tri-MeO-C6H2-H Et 254-257 13. Ciklopentil H ciklopropil 132-136 14. CH2CH2OH H Et 214-218 15. 3-Pentil H Et 146-148 16. Fenil-etil H Et 169-172 17. 3,4-Dimetoxi-fenil-etil H Et 125-130 18. 4-MeS-C6H4-H Et 210-214 19. 4-MeS02-C6H4-H Et 180-184 20. 4-H2NS02-C6H4-Ciklopropil-metil H Et 163-167 21. H Et 117-122 22. 4-H2NSO,-fenil-etil H Et 135-140 23. (R)-2-Butil H Et 159-161 24. (S)-2-Butil H Et 181-183 25. 2-(Dimetil-amino)-etil H Et fehér por + 26. Allil H Et 139-142 27. Propargil H Et 197-199 28. 3-F-C6H4-H Et 194-196 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai 25 hatást mutatnak, s így gyógyszerként alkalmazhatók. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, s ez a sajátságuk kitűnik az alábbi vizsgálatok eredményeiből. A patkány agykérgében vagy a tengerimalac 30 agykérgében elhelyezkedő A1 és A2 adenozinreceptorokhoz való kötődést R. F. Bruns és munkatársai módszerével mértük [Molec. Pharmacol. 29, 331 (1986)]. A találmány szerinti vegyületek az A1 receptorokhoz körülbelül 10'7- 35 —10"6 mólos koncentrációban kötődnek; az A2 receptorokhoz körülbelül 10'6— 10'5 mólos koncentrációkban kötődnek. Ennek alapján az Alt IA2 hányadossal kifejezett szelektivitás 210. A vérnyomást, pulzusszámot, vizeletelválasz- 4^ tást és plazma-renin-aktivitást éber, konyhasóban szegény, normális vérnyomású (normotenzív) vagy genetikailag hipertóniás patkányokon mértük; az állatok hasi aortájába és nagyvérköri vénájába katétert ültettünk. A találmány szerinti 4^ vegyületeket infúzió vagy bóiusz alakjában intravénásán vagy orálisan adagoljuk J. F. M. Smits és J. M. Brody módszere szerint [Am. J. Physiol. 247, RÍ 003 —RÍ 008 (1984)]. A találmány szerinti vegyületek intravénásán körülbelül 10 50 pg/kg-tól körülbelül 100 /jg/kg-ig terjedő menynyiségben adagolva, vagy orálisan 0,1 mg/kg-tól 1 mg/kg-ig terjedő mennyiségben adagolva vérnyomáscsökkentő hatást fejtettek ki. A találmány szerinti vegyületeket továbbá izo- 55 Iáit, perfúzióval átáramoltatott patkányvesén vizsgáltuk. Az alábbi paramétereket mértük: — a renin-elválasztást; — a vese hemodinamikai jellemzőit (értágulatot); és 50 — noradrenalin veseidegekből elektromos stimulálás hatására végbemenő felszabadulásának a gátlását H. J. Schurek és munkatársai [Flüger’s Arch. 354, 349 (1975)], valamint P. M. Vanhoutte és munkatársai [Hypertension 4, 251 55 (1982)] módszerével. A fenti vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásában mind a renin-elválasztás gátlása, mind a noradrenalin idegvégződésekből való felszabadulásának gátlása, mind a közvetlen értágító hatás közrejátszik. Mindezek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek hasznos vérnyomáscsökkentő szerek, amelyek a koszorúereket is tágítják, és védik az érfal-endotéliumot egyrészt a trombocita-aggregáció és az aktivált leukociták hatása ellen, másrészt csökkentik a vér lipidszintjét, és javítják a glükóz-toleranciát. A fenti indikációs területeken a találmány szerinti vegyületek közül a 15. példában leírt vegyület alkalmazása előnyös. Ha a találmány szerinti vegyületeket a fentiekben részletezett indikációs területeken — különösen vérnyomáscsökkentés céljából — alkalmazzuk, akkor az adag pontos mennyisége természetesen az adott hatóanyagtól, a betegtől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függ; általában azonban kielégítő eredményeket érhetünk el, ha naponta megközelítőleg 0,01 mg/testsúly-kg-tól körülbelül 10 mg/testsúly-kgig terjedő mennyiségben adagoljuk a találmány szerinti hatóanyagot. Ha szükséges, akkor az adagolást naponta 2 — 4 egyenlő részletben, vay tartós felszabadulást biztosító formában végezhetjük. Nagyobb emlősök - például emberek — esetében a napi adag körülbelül 10-500 mg; például az orláis vagy parenterális adagolás céljára alkalmas adagolási egységek általában körülbelül 5 - 250 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal együtt. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy alkalmas adagolási formában alkalmazha -tók. A megfelelő gyógyszerformák — például tabletták vagy oldatok - ismert módon, vagy is-4
