198950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furanuronsav származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198950 B 2 A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű l’-dezojd-l’-(6-amino-9- -purinil)-2’,3’-izopropilidén-/?-D-ribofuranuronsav-tioamidból — ahol Rt, R2 és R3 jelentése a 5 fentiekben meghatározott - az izopropilidéncsoportot lehasítjuk. Ezt az eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületeket az izopropilidéncsoport eltávolítására alkalmas szerrel 10 kezeljük. E célra különösen alkalmasnak bizonyult a trifluor-ecetsav; alkalmazhatunk azonban vizes sósav- vagy vizes hangyasavoldatot is. A kiinduló anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű 15 vegyületek - ahol R1( R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — kénezésével állíthatók elő. (Kénézésén itt azt értjük, hogy a savamidcsoport oxigénjét kénatomra cseréljük.) A fenti kénezési eljárást célszerűen ismert 20 kénbevivó szerekkel végezzük: e célra alkalmas a hidrogén-szül fid, foszfor-pentaszulfid vagy a Lawesson-reagens (p-metoxi-fenil-tio-foszfin-szulfid dimer). Előnyös az utóbbi reagens alkalmazása. A reakció ismert módon zajlik le. Ha 25 például hidrogén-szulfidot alkalmazunk, akkor célszerű sósav katalitikus mennyiségben történő hozzáadása; a reakciót poláris oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban játszatjuk le. Ha a Lawesson-reagenst alkalmazzuk, akkor a reak- 30 ciót célszerűen száraz oldószerben, például száraz toluolban vagy diklór-metánban végezzük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek kielégítően bázisos csoportokat tartalmaznak — például amelyekben Rj valamilyen - 35 NR4R5 általános képletű csoporttal szubsztituált 1 — 6 szénatomos alkilcsoportot jelent —, e*ős savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. E sók közül előnyösek a hidrokloridok, a hidrobromidok és a fumarálok. 40 A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiával vagy túlnyomásos kromatográfíával tisztíthatók. Ha a kívánt kiinduló anyagok előállítását külön nem írjuk le, akkor ezek (például a WO 45 86/00310. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből) ismertek, vagy ismert eljárások segítségével, vagy az alábbiakban leírt eljárásokhoz hasonló módon, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. 50 A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.é Ezekben a példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, és ezek az értékek nem korrigáltak. A példák szerinti vegyületeket 55% és 85% közötti kitermeléssel kaptuk. 1. példa l’-Dezoxi-1’- (6-ciklopectil-amino-9-purinil),9-D-ribofuranuronsav-(N-etiO-tioamid előállítása 1,3 g l’-dezoxi-l’-(6-ciklopentil-amino-9-purinil)-3’<3’-izopropilidén-/?-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-tioamidot 0 °C hőmérsékleten 10 ml 90%-os trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és híg vizes ammóniaoldat között megoszlatjuk. Elválasztás után a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáláshoz etil-acetátot használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és a maradékot porítjuk. A kapott termék 105 — 110 °C-on olvad, Rf értéke etil-acetáttal kifejlesztve 0,4. A kiinduló anyagként alkalmazott l’-dezoxi-l’-(6-ciklopentil-amino-9-purinil)-2’,3’-izopropilidén-/?-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-tioamidot például a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g l’-dezoxi-f-(6-ciklopentil-amino-9-purinil)-2’,3’-izopropilid6n-/0-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-amidot (előállítását lásd a WO 86/00310. sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben) 0,97 g Lawesson-reagenssel 48 ml toluolban 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben 30 percig keverünk, majd lehűtjük, a toluolos fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szűrés után kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eiuálószerként etil-acetátot használunk. A tiszta frakciókat bepárolva színtelen, habszerű terméket kapunk, amelynek Rpértéke etil-acetátos kifejlesztéssel 0,7. Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket. A példa sorszáma Rt R3 r2 Op.: eC 2. H H Et 137-140 3. (R)-PhCH2CH(CH3)H Et 131-133 4. 4-CH30-C6„4-H Et 135-137 5. Me-H Et 135-140 6. 4-HO-C6H4-H Et 191-194 7. Ph-CH = CH2-H Et 158-163 8. Ciklopentil Me Me 107-111 9. Ciklopentil H H 139-143 10. 4-CI-C4H4-H Et 267 - 272 3
