198948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198948 B 2 nyerünk, mononátriums6.2H20 alakban. Olvadáspont: 270-274 °C; M«, - 0,41. 3. példa l-hidroxi-l-(pirrolidin-3-il)-metán-l,l-difoszfonsav Az l-(l-benzil-pirrolidin-3-il)-metán-l,l-difoszfonsav ammóniumsójának (lásd ld) példát) 0,88 g-ját 30 ml vízben oldjuk és 0,7 g palládiumszén katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnte után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároijuk és a maradékot acetonnal kezeljük. Szűrés után 0,44 g (termelés az elméletileg számított 65%-a) amorf ammóniumsó.H20-t nyerünk. Mret = 0,47. 4. példa l-hiroxi-l-(4-piperidinil)-metán-l.l-difoszfonsav 12,9 g piperidin-4-karbonsavat és 12,3 g foszforossaval 130 ml klórbenzolban szuszpendálunk, 100 °C-ra melegítjük és 26,1 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá. A reakciót 130 °C- on folytatjuk tovább. 25 óra múlva a klórbenzolt ledesztilláljuk, a maradékhoz 170 ml 6 n sósavat adunk és 13 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet koncentráljuk és 2 liter acetonba öntjük. A szennyezett csapadékot izopropanollal kristályosítjuk (így 7,7 g anyagot nyerünk, termelés: az elméletileg számítolt 28%a). Vízből történő átkristályosítás után 3,6 g (13%) terméket nyerünk monohidrát alakjában. Ez az anyag 238 °C-nál zsugorodik és 246 - 248 °C-on olvad. Mrel = 0,41. 4a. Hasonló módon nyerjük 3-(4-piperidinil)-propionsavból (Biochem. J. 46, 192) kiindulva az l-hidroxi-3-(4-piperidinil)-propán-l,l-difoszfonsavat, hidroklorid alakjában, termelés: 35%. Ez az anyag 230 °C-nál zsugorodik és buborékképződés közben 234 — 238 °C-on olvad (vizes metanolból történő átkristályosítás után). MreI= 0,40. 5. példa l-hidroxi-3-fl.4.S.6-tetrahidro-pirimidin-2--il)-propán-l.l-difoszfonsav 6 6 g 3-( 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-propionsav-hidrokloridol és 3,9 g foszforossavat szuszpendálunk 60 ml klórbenzolban, 100 °C-on 8,3 ml foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá és végül 10 órán át keverjük 100 °C-on. Ezután a klórbenzolt leöntjük, a maradékhoz 120 ml 6 n sósavat adunk és 1 napon át forraljuk. Ezután a hidrolízisoldatot töményítjük, majd 600 ml acetonba öntjük és az elváló olajos anyagot metanollal kristályosítjuk. így 2,8 g (29%) terméket nyerünk monohidrát alakjában, mely bomlás közben 219 — 226 °C-on olvad. A végső tisztítást oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük Ambberlit IR 120-H + -n. A kiindulási vegyületet az ismert 3-(2-pirímidinil)-akrilsav palládiumszén-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével nyerjük. Ez az anyag 214 — 218 °C-on olvad bomlás közben (JACS 72, 3541). 6. példa Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan foszforossavat és foszfortrikloridot a) dekahidro-izokinolin-l-il-ecetsawal (olvadáspont 224 — 229 °C; 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-l-il-ecetsav [a Helv. Chim. Acta 41, 129 helyen leírtak szerint szintetizálva] platinaoxid jelenlétében végzett hidrogénezésével állítjuk elő) reagáltatva 2-(dekahidro-izokinolin-l- il)-etán- 1-hidroxi-1,1-difoszfonsavat nyerünk, mely IR 120/H alakú ioncserélőn keresztül történő tisztítás után szabad savként nyerhető. Termelés: 53%; olvadáspont: 219 — 224 °C, bomlás közben; Mrei= 0,35; b) oktahidro(4H)kinolizin-3-karbonsawal (olvadáspont: 258 — 261 °C; a megfelelő etilészler alkálikus elszappanosításával állítjuk elő, az etilésztert pedig a Chem, Pharm. Bull. 27, 1454 helyen leírtak szerint nyerjük) reagáltatva az 1- ■ hidroxi- l-]oktahidro(4H)kinolizin-3-il]-metán-1,1-difosz.lbnsavat nyerjük dinátriumsó^H^ alakban. Termelés: 22%; olvadáspont: 285 — 290 "C, bomlás közben; Mrei = 0,45; c) 1-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3-karbonsawal (olvadáspont: 90 — 95 °C; előállítás: 4- -klór-kinolin-3-karbonsav-etilésztert trimetiloxonium-bórfluoráttal 1-metil-kinoliniumsóvá alakítunk (olvadáspont: 143 — 146 °C]; ebből platinaoxid jelenlétében történő hidrogénezéssel nyerjük olajos anyag alakjában az 1-metil-l,2,3,4- tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etiIésztert, melyet alkálikus körülmények között a megfelelő savvá 'szappanosítunk el) reagáltatva az 1-hidroxi-l-( 1-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-3-il)-metán-1,1-difoszfonsavat, melyet az ld) példában leírtakhoz hasonlóan ammóniumsóként izolálunk. Termelés: 25%; olvadáspont: 210 — 220 °C, bomlás közben; Mrei = 0,40; d) l-etoxi-karbonil-piperidin-3-karbonsawal (olajos anyag, piperidin-3-karbonsav-hidroklorid 9 pH értéknél klórhangyasavat nyerünk, melyet IR 120/H alakú ioncserélőn történő tisztítás után szabad savként nyerünk, melyhez mólonként 1 mól víz kötődik. Termelés: 19%. A hidrolízist sósavval végezzük, 10 órán át, hogy a karbetoxicsoportot teljes mértékbpn lehasíthassuk; olvadáspont: 260 — 264 °C, bomlás közben; Mrei = 0,50; e) l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidrokloriddal (olvadáspont: 166—168 “C, előállítás: nikotinsav-metilésztert metiljodiddal N-metil-piridinium-jodiddá [olvadáspont: 128 — 130 °C] reagáltatunk, ezt platinaoxid jelenlétében 1-metil-piperidin-3-karbonsav-metilészter-hidrojodiddá [olvadáspont: 104 — 105 °C] hidrogénezzük és végül alkálikus elszappanosítás után a kívánt savat hidrokloridja alakjában nyerjük) reagáltatva az l-(l-metil-piperidm-3-il)-metán-l-hiroxi-l,l-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65, 5
