198948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198948 B

2

foszfonsavat állítjuk elő, mely IR 120/H alakú ioncserélőn keresztül tisztítva szabad savként izolálható. A savhoz mólonként 1 mól víz kötődik. Termelés: 18%; olvadáspont: 265 — 270 °C, bomlás közben; Mrcl = 0,50;

f) hexahidro(3H)pirrolizin-l-karbonsavval (amorf anyag, előállítása az Arch. Pharm. 310, 179 helyen leírtak szerint történik) reagállatva az [l-hexahidro(3H)pirrolizin-l-il]-metán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsavat nyerjük dinátriurosó.2H20 alakban. Termelés: 32%; olvadáspontja 300 “C-nál magasabb; Mr?1 = 0,55;

g) oktahidro(4H)kinolizin-9a-il-ecetsawal (amorf anyag, az etilészter alkálikus körülmények között végzett elszappanosításával állítható elő, az észter előállítása pedig a Chem. Pharm. Bull. 23, 2387 helyen leírtak szerint történik) reagáltatva az l-hidroxi-2-[oktahidró(4H)kinolizin-9a-il]etán-l,l-difoszfonsavat nyerjük, melyet IR 120/H alakú ioncserélőn történő tisztítás után szabad savként izolálunk; a savhoz mólonként 1 mól víz kötődik. Termelés: 27%; olvadáspont: 200 — 205 °C, bomlás közben; Mrel = 0,45;

h) l,2-dihidro(3H)pirrolizin-2-il-ecetsawal (olvadáspont: 65 — 67 °C; a J. Org. Chem. 42, 3955 helyen leírtak szerint állítjuk elő) reagáltatva az l-[l,2-dihidro(3H)pirrolizin-2-il|-metán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsav dinátriumsó.H20-t nyerjük, termelés: 19%; olvadáspont 300 DC-nál magasabb; Mre) = 0,55;

i) hexahidro(3H)pirrolizín-2-il-ecetsav-hidrokloriddal (olvadáspont: 186—188 °C; a 6h) példa kiindulási anyagának hidrogénezésével állítjuk elő platinaoxid katalizátor jelenlétében) reagáltatva az l-[hexabidro(3H)pirrolizin-2-il]-metán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsav nátriumsó.H2Ot nyerjük, termelés: 24%. Olvadáspont: 300 °C-nál magasabb; Mrel = 0,50.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű difoszfonsavszármazékok — mely képletben

Hét -CH-B-vel együtt pirrolidin-, pirrolin-, piperidin-, tetrahídropiridin- vagy tetrahidropirímidin-gyűrűt képez, amelyek adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituáltak,

Rt és R2 hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy eyütt egy 3-5 szénatomos alkilénláncot alkotnak, mimellett az így alkotott és a Hét csoporttal anellált gyűrű 1 — 3 kettőskötést tartalmazhat,

Y a (C) általános képletű csoportot jelenti, ahol R3 hidrogénatom,

alk vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilénlánc, mely heteroatomból nem indulhat ki,

X hidroxilcsoport,

G hidrogénatom vagy Yg csoport, és

m, illetve s értéke 0 vagy 1, úgy, hogy azm-ts összegnek mindig 1-nek kell lennie, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben alk vegyértékvonalat jelent, Hét jelentése 2-helyzetben Y csoporttal szubsztituált pirrolidingyűrűtől eltérő - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat — mely képletben Hét, Rj, R2, alk és m az előzőekben megadott jelentésű, Gt hidrogénatom vagy az (alk-COOH)s képletű csoport, ahol alk és s a feut megadott jelentésű — egy foszforossavból vagy foszforsavból és egy foszforhalogenidből álló keverékkel reagáltatunk, majd a szabad difoszfonsawá szappanosítunk cl,

és kívánt esetben a keletkezett, benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből ezt a csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Hét -CH-B-vel együtt pirrolidin-, pirrolin-, piperidin-, letrahidropiridin- vagy tetrahidropirimidin-gyűrűt jelent, mely adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,

Rj és R2 hidrogénatom vagy együtt egy 3 — 5 szénatomos alkiléniáncot alkotnak,

Y a (C) általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom,

alk vegyértékvonal vagy egy 1 — 2 szénatomos alkilénlánc,

X hidroxilcsoport,

G hidrogénatom,

m 1, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben alk egy vegyértékvonalat jelent, Hét jelentése 2- helyzetben Y csoporttal szubsztituált pirrolidingyűrűlől eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében

Hét az Rj és R2 szubsztituenssel együtt egy pirrolidin-, piperidin- vagy dekahidro-izokínolin-gyűrűt alkot, melyek metilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 -3. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Hét, Rlt R2, G, Y és m az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6