198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására

1

HU 198947 B

2

tetrametil-szilán),

delta: 159,71, 158,52, 157,40, 153,41, 145,73, 143,48, 140,02, 137,91, 136,39, 134,87,130,04, 128,79, 128,10, 127,86, 127,69, 127,55, 127,40, 126,86, 126,31, 114,65, 113,03, 112,71, 86,45,

79,25 (Jc o c-P - 9 Hz), 70,28, 67,59, 64,09 (Jc. P - 166,5 Hz), 62,10, 54,98, 44,42, 16,42.

UV-spektrum (CDCI3): lambdamax: 285,5 (epszilon = 12,602).

Elemi analízis: (C^H^^OgP) C,H.

7. példa

(S)-9-(3-Hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propiP-guanin

[(I) általános képletfl vegyületl

(A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 3. és 4. lépése)

1,5 g (0,0016 mól) N-2-]difeníl-4-(metoxi-fenil)-metiI]-9-(2-dietil-foszfonil-metoxi)-3-[difenil-4-(metoxi-fenil)-metoxi-propil]-guanin 50 ml 80%-os, vizes ecetsawal készült oldatát félórán át vízfürdőn melegítjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási foszfonát, és csak az alkohol melléktermék és a cím szerinti vegyület dietil-észtere mutatható ki (vékonyréteg-kromatográfiás Rrértékek metanol és diklór-metán 10:90 arányú elegyében futtatva: 1,0 és 0,2). Ezután az elegyről az oldószert ledesztilláljuk, a maradékról négyszer 100 ml vízmentes etanolt, majd ezután kétszer 100 ml toluolt desztillálunk le. Az így kapott, sárgaszínű, szilárd anyagot 50 ml etil-acetát és 50 ml toluol elegyével eldörzsöljük, majd ezt az eldörzsölési műveletet ugyanezzel az oldószer-eleggyel még kétszer megismételjük. Az etil-acetát és toluol elegyének vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy ebben az elegyben csak tritilalkohol van jelen. Az eldörzsölés után kapott szilárd anyagról szárítás céljából toluolt desztillálunk le, majd csökkentett nyomáson 2 órán át szárítjuk. A cím szerinti vegyület így kapott nyers dietil-észterét (op.: 87 — 90 °C) 10 ml vízmentes dimetil-formamidban 5 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük. Az így kapott, világossárga színű elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az illékony részeket és a melléktermékeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 5 ml vizet, majd 5 ml acetont. Az így kapott zavaros oldatot 1 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és vizes acelonból átkristályosítjuk. Ily módon majdnem fehérszínű, szilárd anyagot kapunk, op.: 185-190 “C (bomlik).

^-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6),

delta: 7,72 (s, 1H), 6,47 (széles s, 2H), 4,15 (B-részlet, ABq, J - 3,5, 14 Hz, 1H), 3,98 (A- részlet, ABq, J * 7,14 Hz, 1H), 3,67 (m, komplex, 1H), 3,62 (m, 5 sáv, 2H), 3,37 (m, komplex 2H).

ßC-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6),

delta: 156,72, 153, 67, 151,31, 138,25, 115,83,

80,45, (Jc-O-P “ 10 Hz), 69,86, 66,39, 64,61 (Jc. P - 166 Hz), 43,81.

8. példa

9-(2,3-Dihidroxi-propil)-guanin

a) lépés

2’.3’-Q-lzopropilidén-6-0-benzil-(S)-9-(2’.3'-dihidroxi-propil)-guanin

Egy gázbevezető csővel felszerelt, 250 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikot szárítószekrényben megszárítunk, argonnal átöblítjük, és belemérünk 1,82 g (0,045 mól) nátrium-hidridet (60%-os, olajos diszperzió). A nátrium-hidridet kétszer 60 ml (kalcium-hidridről ledesztillált) vízmentes pentánnal, majd egyszer (nátrium és benzofenon segítségével megszárított) tetrahidro-furánnal mossuk, majd 250 ml, foszfor-pentoxidról ledesztillált, vízmentes dimetil-formamidot rétegezünk rá. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 10,00 g (0,041 mól) 2-amino-6-benziloxipurint [MacCoss, M.; Chen, A.; Tolman, R. L. Tetrahedron Lett., 26, 1 : 15 (1985)], amelyet 2- amino-purin-6-il-trimetil-ammónium-kloridból (Kiburis, J.; Lister, J. H., J. Chem. Soc., C, 3942 (1971)] állítunk elő, és ezután az oldatot 1 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána egyszerre hozzáadunk 11,86 g (0,041 mól) izopropilidén- D-glicerin-gamma-tozilátol (Fiuk), majd katalitikus mennyiségű (lg) nátrium-jodidot, és az így kapott elegyet 12 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és az illékony részeket, valamint a melléktermékeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyerstermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az elegyben az N-9- izomer (vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke meti nol és diklór-metán 10 : 90 arányú elegyében futtatva: 0,7), valamint az N-7-izomer (Rfértéke a fenti elegyben: 0,3) van jelen. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ctil-acetátot használunk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 10 g N-9-izomert, továbbá kristályos anyag formájában 2 g N-7-izomert kapunk, ez utóbbi izomer op.-ja: 184 — 186 °C. így a reakció bruttó hozama: 80%, az N-9-izomer és az N-7-izomer aránya: 5 : 1. Az említett két izomert az alábbi adatokkal jellemezzük:

N-9 izomer:

1-NMR-spektrum (360 MHz, CDCI3, tetrametil-szilán),

delta: 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, J - 1 Hz, 2H),

7,30 (m, komplex, 3H), 5,52 (s, 2H), 4,93 (széles s, 2H), 4,39 (m, komplex, 1H), 4,19 (dd, A- részlet, ABq, J => 4, 14 Hz, 1H), 4,08 (dd, B- részlet, ABq, J - 4 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 6 Hz, 8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J - 6 Hz, 8 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s,

szilán),

delta: 160,47, 158,98, 153,78, 139,85, 135,93, 127,80, 127,57, 127,39, 114,44, 109,37, 73,44, 67,47,65,88, 49,42, 44,66, 26,12, 24,66;

egy kapuzott heteronukleáris lecsatolással felvett^C-NMR-spektrum szerint az 5-ös helyzetű szénatom csak a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal csatolódik ( J * 10 Hz), míg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7