198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 a 4-es helyzetű szénatom a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal (J - 12 Hz), valamint az 1-cs helyzetű szénatomhoz kapcsolódó metilén-protonokkal (J ** 4 Hz) csatolódik. Tömegspektrum (kémiai ionizációs): m1c: 356 (M + H, 100%), 266 (M - benzil, 18%), 91 (benzil, 95%). N-7-izomer: lH-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13, tetrametil-szilán), delta: 7,80 (s, 1H), 7,35 (m, komplex, 5H), 5,46 (s, 2H), 5,08 (széles s, 2H), 4,31 (2, átfedő m, komplex, 2H), 4,20 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 3,82 (dd, J - 6 Hz, 8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 6 szilán), deka: 163,80, 159,10, 156,76, 145,63, 135,83, 128,47, 128,25, 128,07, 109,84, 106,91, 74,20, 67,99,65,94, 49,00, 16,47, 25,12; egy kapuzott heteronukleáriás lecsatolással felvett 13C-NMR-spektrum szerint a 4-es helyzetű szénatom csak a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal csatolódik (J =* 10 Hz), míg az 5-ös helyzetű szénatom a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó protonnal (J = 12 Hz), valamint az l’-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó melilén-protonokkal (J =* 4 Hz) csatolódik. Elemi analízis: Cig^iNsOa) C,H,N. b) lépés 9-(2,3-Dihidroxi-propil)-guanin 5,0 g (0,0139 mól) 2’,3’-0-izopropilidén-6-0- benzil-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-guanin 80 ml 80%-os, vizes ecetsavval készült oldatát 1 órán át melegítjük. Utána az illékony reagenseket és a melléktermékeket az oldószerrel együtt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékról négyszer 100 ml vízmentes etanolt, majd kétszer 100 ml toluolt desztillálunk le. AZ így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk, és 12 órán át 667 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 2,8 g (hozam: 89%) 9-(S)-(2,3-dihidroxipropil)-guanint kapunk, op.: 260 °C fölött. ‘H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d6), delta: 10,57 (s, 1H), 7,58 (sd, 1H), 6,44 (széles s, 2H), 5,05 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,77 (t, YJ - 5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,77 (2 átfedő m, komplex, 2H), 3,35 (m, komplex, 1H), 3,27 (m, komplex, 1H). í3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, 90 MHz), delta: 156,90, 153,47, 151,32, 138,36, 116,38, 69,77.63,51,46,10. UV-spektrum (0,1 nomrál vizes HCl): lambdamax: 253 (epszilon «• 12,305), lambdaffl(x: 272 (epszilon «■ 8,495), (0,1 normál vizes NaOH): latnbdamax: 256 (epszilon » 10,096), lambdamu: 267 (epszilon » 10,614). [Ö125TMW- -45V[u 1^456 - -54« (c - 0,5, dimetil-szulfoxid). IR-spektrum (KBr): 3180 (széles, erős), 3100 (erős), 1695,1650,1605 cm1. Elemi analízis: (C8HuN503), C,H,N. A 6-(2-metoxi-etoxi)-9-(2,3-dihidroxi-propil)-guanint lényegében a fenti a) lépésben leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-amino-6-benzoxi-purin helyett 6-(2-metoxi-etoxi)-guanínt [Keillberg, J.; Liljenberg, M.; Johansson, N.G., Tetrahedron Lett., 27, 877 (1986)] haználunk, majd a védőcsoport a fenti b) lépésben leírt módon hasítjuk le. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol alk] és alk3 jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szánatomot tartalmazó alkiléncsoport, és B jelentése egy purinvázas bázisból leszármaztatható adenín-9-il-csoport vagy guanin-9-il-csoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy i) valamely kiindulási (V) általános képletű dióit egy PG-X általános képletű, ahol PG jelentése egy nagy térkitöltésű, szelektív védőcsoport, és X jelentése egy lehasadó csoport, például halogénatom, valamely védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, és így a kétszeresen védett, (IV) általános képletű közitermékhez jutunk, ezután ii) valamely (IV) általános képletű vegyületet először egy alkálifém-hidriddel, majd ezután egy (VI) általános képletű, ahol R! és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és L jelentése egy szerves lehasadó csoport, vegyülettel reagáltatunk, és így egy dialkil-foszfonil-metil-csoportot tartalmazó, (III) általános képletű vegyülethez jutunk, majd iii) valamely (III) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk, mégpedig oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet savas közegben melegítjük, vagy enyhe körülmények között hidrogenolizáljuk, és így a védőcsoportot nem tartalmazó (II) általános képletű dialkil-foszfonil-metil-származékhoz jutunk, és végül iv) valamely (II) általános képletű vegyületben a foszfonát-észter alkilcsoportjait egy halogéntrialkil-szilán segítségével lehasítjuk, majd vizet adunk hozzá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a PG-X általános képletű vegyületben PG jelentése trifenil-metil-csoport, p-metoxifenil-difenil-metil-csoport vagy di-(p-metoxi-fenil)-fenil-metil-csoport, és X jelentése halogénatom, például klóratom vagy brómatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépésben fém-hidridként egy alkálifém-hidridet használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépésben használt (VI) általános képletű vegyület toziloxi-metil-dialkil-fosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
