198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 szili!-halogeniddel (vagy halogén-trialkil-szilánnal) dezalkilezzük, és (gy az (I) általános képletű foszfonsavhoz jutunk. A jelen találmány szerinti eljárás ezen utolsó, hasítási lépésében elónyósen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű dialkil-foszfonátot egy halogén-trialkil-szilánnal reagáltatva elhasítjuk, majd az elegyhez vizet adunk, és így jutunk az (I) általános képletű foszfonsavhoz. A (II) általános képletű vegyületek hasításának egy még előnyösebb módja szerint a (II) általános képletű köztiterméket egy halogén-trimetil-szilánnal reagáltatjuk, ahol a halogénatom legelőnyösebben brómatom vagy jódatom. Az (1) általános képletű vegyületet egyszerűen elkülöníthetjük ikerionos hidrátja formájában oly módon, hogy a hasításhoz és hidrolizishez használt előnyös reakcióközeghez acetont adunk. A találmány szerinti eljárás ezen utolsó lépésének egy további, még előnyösebb kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy halogén-trialkil-szilánként egy olyan halogén-trimetil-szilánt használunk, ahol a halogénatom brómatom vagy jódatom, továbbá a halogén-trimetil-szilánnal lefolytatott reakció után, de a víz hozzáadása előtt az illékony részeket, melléktermékeket és oldószereket eltávolítjuk a reakcióé légyből. A B-reakcióvázlattal szemléltetett teljes eljárás egy további előnye abban áll, hogy az (V) általános képletű kiindulási diói sztereokémiája a reakciók során végig változatlanul marad, és ezáltal egy kívánt sztereokémiájú terméket úgy állíthatunk elő, hogy a kiindulási anyagnak a megfelelő sztereoizomerjét használjuk. A jelen találmány szerinti javított eljárás szerint a purin-9-il-alkoxi-metil-foszfonsav-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű dióiból indulunk ki, és négy reakciólépés elvégzése útján jutunk a kívánt (I) általános vegyületekhez. E reakciólépések a következők: 1) valamely (V) általános képletű, megfelelő purin-9-il-alkán-diolt egy PG-X általános képletű, ahol PG jelentése valamely szelektív, nagy térkitöltésű védőcsoporl, például trifenil-metil-csoport, és X jelentése egy lehasadó csoport, például balogé natom, védőcsoport bevitelére alkamas vegyülettel reagáltatunk, és így a (IV) általános képletű, kétszeresen védeti zöztitermékhez jutunk; 2) valamely (IV) általános képletű vegyületet először egy alkálifém-hidriddel, majd egy (VI) általános képletű dialkil-foszfonáttal reagáltatunk, és így (III) általános képletű dialkil-foszfonil-metil-származékot állítunk elő; 3) valamely (III) általános képletű vegyületről a PG védőcsoportokat a szokásos, a védőcsoportok lehasítására alkalmas módszerekkel, például savas közegben végzett hidrolízis vagy enyhe körülmények között végzett hidrogenolizis útján lehasítjuk, és így a (II) általános képletű, védőcsoportokat nem tartalmazó dialkil-fo&zfonilmetil-származékhoz jutunk; és 4) valamely (II) általános képletű foszfonsavészter alkilcsoportjait egy trialkil-szilil-halogeniddel (vagy halogén-trialkil-szilánnal) lehasltjuk, és ennek a dezalkilezési reakciónak a segítségével a kívánt (I) általános képletű vegyieteket állítjuk elő. A találmány tárgya eljárás előnyösen (S)-9-(3- hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propil)-adenin és (S)-9-(3-hidroxi-2-foszfonil-metoxi-propil)-guanin előállítására, amely abban áll, hogy egymás után elvégezzük az alábbi reakciókat: 1) 9-(S)-(2,3-dihidroxi-propil)-adenint vagy 9-(S)-(2,3-dihidroxi-propil)-guanint klór-trifenilmetánnal reagáltatunk, és így N,3’-0-bisz-trifenil-metil-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint, vagy N,3'-0-bisz-trifenil-metil-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-guanint állítunk elő; 2) az N,3’-0-bisz-trifenil-metil-(S)-9-(2’,3’-.dihidroxi-propil)-adenint vagy N,3’-0-bisz-trifenilmetil-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-guanint először nátrium-hidriddel, majd toziloxi-metil-dietil-foszfonáttal reagáltatunk, és így N,3’-0-bisztrifenil-metil-2’-0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9- (2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint vagy N,3’-0-bisztrifenil-metil-2’-0-(dietil-foszfonil-metil0-(S)-9- (2’,3’-dihidroxi-propil)-guanint állítunk elő; 3) az N,3’-0-bisz-trifenil-metiI-2’-0-(dietiI- foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)adenint vagy N,3’-0-bisz-trifenil-metil-2’-0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-guanint vizes ecetsavban melegítve 9-(2’-0- dietil-foszfonil-metil)-(S)-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint vay 9-(2’-0-dietil-foszfonil-metil)-(S)-(2’,3’-dihidroxi-propil)-guanint állítunk elő; és 4) a 9-(2’-0-dietil-foszfonil-metil)-(S)-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint vagy 9-(2’-0-dietil-foszfonil-metil)-(S)-(2’,3’-dihidroxi-propil)guanint bróm-trimetil-szilánnal, ezután vízzel, és ezt követően acetonnal kezeljük, és így 2’-0-foszfonil-metiI-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint vagy 2’ -0- foszfonil- metil-(S)-9-( 2’,3’-dihidroxipropil)-guanint állítunk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. E példák a jelen találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatait mutatják be, de semmiképpen sem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét. Az alábbi példában a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadáspont-értékek nem korrigáltak. A mágneses rezonancia spektrumok ^H-NMR) adatait a kémiai eltolódás delta-skáláján adjuk meg, ppm egységekben, tetrametilszilánra mint belső összehasonlító anyagra vonatkoztatva. Az ^-NMR-spektrumok adataiban az egyes kémiai eltolódásokra megadott terület-adatok a molekulában levő egyes csoportokban szereplő hidrogénatomok számának felelnek meg. Az egyes csúcsok jellegét, vagyis multiplicitását az alábbi jelzésekkel határozzuk meg: széles s széles szingulett s szingulett széles m széles multiplett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
