198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 m multiple» d dublett dd kettős dublett t triple« q kvartett. Az alkalmazott oldószerek rövidítései: DMSO-d6 perduetro-dimetil-szulfoxid CDCI3 duetro-kloroform. Az infravörös (IR) spektrumok adatai között csak azon elnyelések hullámszámát (cm1) adjuk meg, amelyek segítségével bizonyos csoportokat azonosíthatunk, az infravörös spektrumokat kálium-bromid (KBr) pasztillában vettük fel. Valamennyi vegyület kielégítő elemi analízist adott. Az 1 — 4. példában adenin-származékokat, míg a többi példában guanin-származékokat írunk le. 1. példa N6.3’0-bisz-(Trifenil-metil)-(S)-9-(2’.3’-dihidroxi-propil)-adenin f(IV) általános képletű vegyület! (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 1. lépése) 27,50 g (0,131 mól) 9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenin 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 80,70 g (0,289 mól) klór-trifenil-metánt, 92 ml (0,655 mól) trietil-amint és 1 g N,N-dimetil-amino-piridint, és az így kapott elegyet 12 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kapott oldatot lehűtjük, az illékony reagenseket és melléktermékeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az egyesített etil-acetátos részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában körülbelül 65%-os hozammal kapjuk az N6,3’0- bisz-(trifenil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint. Egy analitikai mintát szén-tetraklorid és hexán elegyéből való átkristályosítás útján állítunk elő, ez a termék amorf, kristályos, szilárd anyag, op.: 230 — 231 °C. ^-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13, tetrametil-szilán), delta: 7,93 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,27 (m, komplex, 30H), 7,08 (s, 1H), 4,40 (d, J, = 14 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 7,14 Hz, 1H), 4,15 (d, J - 7 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J - 7 Hz, 1H), 1,25 (d, 1H, D20-val kicserélhető). Elemi analízis: (C46H39^03) C,H,N. 2. példa N6,3'0-bisz-(Trifenil-metil)-2’-Q-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’.3,-dihidroxi-propil)-adenin Í(1II) általános képletű vegyület! (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 2. lépése) 9,12 g (0,0137 mól) N6,3’0-bisz-(trifenil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenin 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához argon atmoszférában hozzáadunk 0,6 g (0,0150 mól) nátrium-hidridet (60 súly%-os, olajos diszperzió). A kapott szuszpenziót negyedórán át keverjük, majd hozzáadjuk 4,0 g (0,0137 mól) toziloxi-metil-dietil-foszfonát 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 14 órán át argon atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. A kész elegyhez telített nátrium-kloridoldatot adunk, és etil-acetáttal kimerítően kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét, majd etil-acetát, hexán és metanol 90:5:5 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 10,3 g (hozam: 90%) cím szerinti, (III) általános képletű foszfonátot kapunk. Egy analitikai minta előállítása céljából a fenti termék egy kis részletét etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot hexánnal lassan meghígítjuk, ily módon amorf, kristályos anyag válik ki az oldatból, op.: 88-89 °C. 'H-NMR-spektrum (360 MHz, CDC13, tetrametil-szilán), delta: 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 3,5, 11Hz, 6H), 7,32 (dd, J = 34,5, 11Hz, 6H), 7,26 (m, komplex, 18H), 6,90 (s, 1H), 4,33 (ABqd, J = 7, 14Hz, 2H), 3,94 (m, komplex, 6H), 3,60 (dd, J = 11, 14Hz, 1H), 3,22 (ABqd, J = 3,5, 11Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H). Elemi analízis: (C51H50N5O5P) C,H,N. 3. példa 2’0-(Pietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2',3’-dihidroxi-propil)-adenin f(II) általános képletű vegyület! (A B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás 3. lépése) 2 g (0,00236 mól) N6,3’0-bisz-(trifenil-metil)- 2’ 0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenin 80%-os, vizes ecetsavval készült oldatát félórán át melegítjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. Ezután az illékony reagenseket és melléktermékeket úgy távolítjuk el, hogy az elegyről négyszer az eredeti térfogatával azonos mennyiségű, vízmentes etanol desztillálunk le csökkentett nyomáson, és végül a maradékról további kétszer ugyanilyen mennyiségű toluolt desztillálunk le. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon kristályos, szilárd anyag formájában 0,754 g (hozam: 89%) 2’0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dihidroxipropiP-adenint kapunk, op.: 154 2 * * * * * 8C. [aj^o ” -35° (c = 0,26, etanol). UV-spektrum: lambdamax: 260. ‘H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, tetramctil-szilán), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
