198947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-9-il-alkilénoxi-metil-foszfonsav származékok előállítására
1 HU 198947 B 2 lépésében a kiindulási (V) általános képletű dióiban jelenlévő purinvázas bázis, vagyis az adenin vagy guanin aminocsoportját, valamint az alkillánchoz kapcsolódó, láncvégi hidroxilcsoportot megvédjük, ily módon a (IV) általános képletfl védett purin-9-il-aIkán-diolhoz jutunk. A PG védőcsoportot úgy választjuk meg, hogy térkitöltésnél és elektronikus tulajdonságainál fogva szelektíven kapcsolódjon a purinvázas bázis aminocsoportjához és az alkilénlánc láncvégi hidroxilcsoportjához, és eközben ne kapcsolódjon az alkilénlánc belső részén található, szekunder hidroxilcsoporthoz. Ilyen védőcsoportok a trifenil-metil-csoport és az ehhez hasonló védőcsoportok, beleértve a helyettesítetlen trifenil-metil-csoportot ("trietilcsoport"), valamint az olyan, helyettesített trifenil-metil-csoportokat, ahol az egyik vagy több fenilcsoport helyettesített. Nyilvánvaló, hogy a tritilcsoporton kívül léteznek még további, olyan védőcsoportok, amelyeket a megfelelő elektronikus és térbeli tulajdonságaik révén használhatnánk a jelen találmány szerinti eljárásban, és ezeknek a további védőcsoportoknak az alkalmazása ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. További ilyen védőcsoportok például a p-metoxi-fenil-difenilmetil-csoport és a di-(p-metoxi-fenil)-fenil-metil-csoport, hogy csak néhány jellemző példát említsünk. A PG-X általános képletű reagensben X jelentése valamely lehasadó csoport, például halogénatom, mégpedig klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösebben klóratom vagy brómatom, és legelőnyösebben klóratom. A szintetikus szerves kémiában járatos szakember előtt ismeretes, hogy milyen reakciókörülmények között lehet egy molekulába a védőcsoportokat bevinni, e módszereket a szakirodalmat ismerő szakember könnyen megtalálhatja a kémiai szakirodalomban. A védőcsoportokat általában úgy viszik be egy adott molekulába, hogy az e célt szolgáló reakciót valamely, a reakció résztvevőire semleges oldószerben hajtják végre, amely oldószer általában tartalmazza valamely bázikus reagens, például trietil-amin vagy piridin fölöslegét is; a bázis szerepe abban áll, hogy a reakció előrehaladtával szabaddá váló lehasadó csoporttal és hidrogén-ionnal elreagáljon, és azokat megkösse. Alkalmas semleges oldószerek például a dimetil-formamid, tetrahidro-furán és a dimetil-szulfoxid, hogy csak néhányat említsünk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a B-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás első lépésében az (V) általános képletű purin-9-il-atkán-diol-típusú köztitermékre számítva legalább két egyenértéknyi mennyiségű trifenii-metil-kloridot használunk. A reakciót dimetil-formamidban mint oldószerben végezzük, a reakcióban felszabaduló sósav megkötése céljából az elegyhez trietil-amint adunk. A reakcióelegyhez a reakció elősegítése céljából kis mennyiségű N,N-dimetil-amino-piridint is adunk. Ebben az első reakciólépésben a (IV) általános képletű köztitermékei általában körülbelül 65%-os vagy e feletti hozammal kapjuk. A találmáy szerinti előnyös eljárásban kapott (IV) általános képletű köztitermékeknek két fő alcsoportja van, ezeket a (IVa) és (IVb) általános képletekkel jellemezhetjük. A találmány szerinti eljárás második lépésében a szekunder hidroxilcsoporthoz hozzákapcsoljuk a foszfonil-metil-csoportot. Ezt úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű, védett vegyüleiet, közelebbről az N,0-di-védett-purin-9- il-alkán-diol-származékot először egy fém-hidriddel kezeljük, majd a kapott származékot egy (VI) általános képletű dialkil-foszfonát-származékkal reagáltatjuk. Meglepő és váratlan volt, hogy ezt a foszfonil-metilezést sikeresen el lehet végezni, ugyanis a (IV) általános képletű, kétszeresen védett kötitermék szekunder hidroxilcsoportja térbelileg leárnyékolt helyzetben van. E lépésben fém-hidridként előnyösen alkálifémhidrideket, például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használhatunk. A legelőnyösebben alkalmazható hidrid a nátriumhidrid. A (VI) általános képletű reagensben, a dialkil-foszfonátban szereplő L szerves lehasadó csoport valamely szokásos, a szerves szintézisekben általánosan alkalmazott lehasadó csoport lehet. Jellemző ilyen szerves lehasadó csoportok például a toluol-szulfonát-(tozilát), metán-szulfonát-(mezilát) és a trifluor-metán-szulfonátcsoport (triflátcsoport). A jelen találmány szerinti eljárásban lehasadó csoportként előnyösen tozilátcsoportot használunk. így e második lépésben a (IV) általános képletű köztiterméket valamely aprolikus, a reagensekre nézve semleges oldószerben, például valamely, az első reakciólépés fenti ismertetése során említett oldószerben, mint például tetrahidro-furánban nátrium-hidriddel kezeljük, majd a reakcióelegyhez toziloxi-metil-dialkil-foszfonátot adunk, ily módon a (III) általános képletű, kétszeresen védett foszfonát-köziterméket kapjuk. E második reakciólépés viszonylag magas hozammal elvégezhető, és a (IV) általános képletű köztitermékre számítva körülbelül 90%-os hozammal szolgáltatja a (III) általános képletű vegyületet. Az eljárás harmadik lépésében a (III) általános képletű köztitermékről lehasítjuk a védőcsoportokat. Ezt elvégezhetjük oly módon, hogy a (III) általános képletű köztiterméket savas közegben melegítjük, vagy pedig enyhe körülmények között hidrogenizáljuk. A védőcsoportok lehasílásához szükséges reakciókörülmények a szakemberek előtt ismeretesek. A trifenil-metilcsoport típusú védőcsoportok eltávolításának egyik előnyös módja abban áll, hogy a védett vegyületet savas közegben melegítjük. Egy még előnyösebb módszer szerint a (III) általános képletű vegyületet 80%-os, vizes ecetsavval körülbelül 80 °C hőmérsékleten 30 — 60 percen át melegítjük. A trifenil-metil-csoportok mint védőcsoportok szokásos eltávolítása jó hozammal végrehajtható művelet, amely általában körülbelül 85%-os hozammal vezet a (II) általános képletűdialkil-foszfono-metil-származékokhoz. Az eljárás utolsó lépésében a dialkil-foszfonát-csoportot mint észtercsoportot egy trialkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
