198945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos piridon-származékok előállítására
1 HU 198945 B 2 majd toluolból átkristályosítjuk. Sárga 174-175 °C-on olvadó kristályok alakjában 7,7 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 48,6%. A fenti eljárással analóg módon b) 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-djpiridazin-4-ium-hidroxidot (belső só) propiolsav-metil-észlerrel reagállatunk. Acetonitriles átkristályosítás után 198 — 199 °C-on olvadó sárga kristályok alakjában 7-oxo-8-fenil-7H-piridojl,2-b]tieno[2,3-dlpiridazin-10-karbonsav-metilésztert kapunk. c) A fenti eljárással analóg módon 9-klór-3- hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. A sárga kristályok acetonitriles átkristályosítás után 234 — 236 °C-on olvadnak. 2. példa a) 11 g 4 -oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin- 1-karbonsav-metil-észtert 300 ml etanolban felveszünk, majd 3,7 g kálium-hidroxid 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 2200 ml vízbe öntjük. A pH-t 1 n vizes sósavval 7-re állítjuk be és a szennyezéseket 2x300ml metilén-kloriddal végzett extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárga, 236 — 237 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4,1 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 39%. A fenti eljárással analóg módon b) 7-oxo-8-feniI-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-10- karbonsav- metil-észterből 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-10- karbonsavat (dimetil-formamidos átkristályosítás után 262 — 264 °C-on olvadó sárga kristályok); és c) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterből 10-klór-4-oxo-3- fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavat (acetonitril és dimetil-formamid elegyéből végzett átkristályosítás után 242 °C-on bomlás közben olvadó sárga kristályok) állítunk elő. 3. példa a) 3,68 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavat a nedvesség kizárása mellett 80 ml toluolban szuszpendálunk, majd 5,1 ml tionil-kloridot és 0,2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá és kb. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. A kapott nyers karbonsavkloridot 90 ml dioxánban felvesszük, majd egymásután 6,52 ml trietil-amint és 1,4 g 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml víz és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével elegyítjük, majd kb. 2 °C-ra hűtjük és 30 percen át keverjük. A kristályokat szűrjük, 2x15 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 70 °C-on szárítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat 1x50 ml vízzel mossuk, vízmenetes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályokat a fentiek szerint kapott anyaggal egyesítjük és 150 ml éterben 30 percen át keverjük. Az étert szűréssel eltávolítjuk és a sárga kristályokat szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-l-[(4-oxo-3-fenil- 4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil]-azetidin 260 — 264 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,8 g (65%). A fenti eljárással analóg módon 4-oxo-3-fenil- 4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavból kiindulva b) dietil-aminnal való reagáltatással N,N-dielil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidol (op.: 167 °C, etil-acetátból); c) morfolinnal reagáltatva 4-[(4-oxo-3-fenil- 4H-pirido[2,1 -a jflalazin- l-il)-karbonil]-morfolint (op.: 246 — 248 °C, acetonitrilből) állítunk elő. 4. példa A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3- djpiridazin- 10-karbonsavból kiindulva a) dietil-aminnal reagáltatva N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10- karboxamidot (op.: 207 — 209 °C, acetonitrilből); b) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 3-metoxil-[7-oxo-8-feniI-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-azetidint (op.: 209 — 210 °C, etanolból); c) cisz-2,6-dimetil-morfolinnal reagáltatva cisz-2,6-dimetil-4-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2- b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-morfolint (op.: 250-252 °C, etanolból); d) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10- il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol (op.: 252 — 254 °C, acetonitrilből); e) (S)-proIinollal reagáltatva (S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[l,2-d]piridazin-10- iI)-karboniI]-2-pirroIidin-metanolt (op.: 250-253 0C, acetonitrilből); f) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H- pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidint (op.: 195 — 201 °C, etanolból); g) (S)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H- pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-pirrolidint (op.: 194—197 °C, etanolból); h) racém 3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
