198945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos piridon-származékok előállítására

1

HU 198945 B

2

racém-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido(1,2- b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-pirrolidinl (op.: 231 — 232 °C, etanolból);

j) morfolinnal reagáltalva 4-[(-7-oxo-8-fenil- 7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-dlpiridazin-10-il)-karbonil|-morfolint (op.: 246-247 °C, etanolból);

k) N-etil-N-(2-meloxi-etil)-aminnal reagáltalva N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-bltieno[2,3-d|piridazin-10-karboxamidot (op.: 134 - 136 °C, etanolból);

l) 3-metoxi-propil-aminnal reagállatva N-(3- metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-bjtieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidol (op.: 226-228 °C, etanolból);

m) metil-aminnal reagállatva N-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10- karboxamidot (op.: 304 — 308 °C, bomlás, dimetil-formamidból); és

n) N,N-dimetil-aminnal reagállatva N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 215-217 °C, etanolból) állítunk elő.

5. példa

A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-l-karbonsavból kiindulva

a) dietil-aminnal reagállatva N,N-dietil-10- klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a|flalazin-lkarboxamidot (op.: 212-215 °C, acetonilrilből);

b) morfolinnal reagáltatva 4-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]morfolint (op.: 254 — 257 °C, dimetil-formamidból);

c) racém 3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva racém 3-metoxi-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]-pirrolidint (op.: 203 - 205 °C, acetonitrilből);

d) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-l-[(10- klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il]- 2-pirrolidin-metanolt (op.: 261—264 °C, acetonitrilből);

e) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnal reagáltatva (R)-2-(metoxi-metil)-l-|(10-klór-4-oxo-3- fenil-4H-pirido[2,l-a]flalazin-l-il)-karbonil]pirrolidint (op.: 160- 163 °C, éter, aceton és nhexán-elegyéből);

f) (S)-(2-metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (S)-(2-metoxi-metil)-l-|(10-klór-4-oxo-3- fenil-4H-pirido|2,l-ajftalazin-l-il)-karbonil]pirrolidinl (op.: 107 - 110 °C, éter és aceton elegyéből);

g) N-etil-N-(2-metoxi-etil)-aminnal reagáltalva N-etil-N-(2-metoxi-etil)-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-ajftalazin-l-karboxamidot (op.: 167 °C, etil-acetátból);

h) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 1-[(10- kl6r-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)karbonilJ-3-metoxi-azetidinit (op.: 238 - 240 °C, acetonitrilből); és

i) dimelil-aminnal reagáltatva N,N-dimeliI- 10-kl6r-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftaIazin-lkarboxamidot (op.: 244 - 246 “C, etanolból) állítunk elő.

6. példa

3,15 g 3-hidroxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]-azetidint argon atmoszférában 30 ml N.N-dimelil-formamidban szuszpendálunk, majd jégfürdőn 1—3 °C-ra hűtjük és 0,81 ml metil-jodidot és 0,81 g porított kálium-hidroxidot (kb. 89%-os) adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át jégfürdőn keverjük, majd ugyanilyen mennyiségű metil-jodidot és káliem-hidroxidot adunk hozzá és 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet 150ml jegesvízbe öntjük és 2 n vizes sósavval pH 5 értékre állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott nyers terméket etanolból átkrislályosítjuk. Sárga, 136-138 °C-on olvadó kristályok alakjában

1,05 g 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,lajftalazin-1-il)-karboml]-azetidint kapunk. Kitermelés: .32,1%.

7. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel hatóanyagként A-vegyületet (3-metoxil-'(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)karbonil]-azelidin) tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő:

a) Tabletta

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

A-vegyülcl 5

Tejcukor 1.35 Kukoricakeményítő 51

Poli(vinil-pirrolidon) 8

Magnézium-sztearát 1

Tabletta összsúlya.---------200

b) Kapszula

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

A-vegyülel 10,0

Tejcukor 30,0

Kukoricakeményítő 8,5

Talkum 1,0

Magnézium-sztearát 0,5

Kapszula töltősúlya: 50,0

A fenti gyógyászati készítmények előállítása során hatóanyagként A-vegyülel helyett alábbi vegyülcleket alkalmazunk:

B-vegyület = N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid;

C-vegyület = 4-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l]ftalazin-l-il)-karbonil)-morfolin;

D-vegyület = (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-lil)'karbonil|-pirrolidin;

E-vegyület = N-etil-N-(2-metoxi-etil)-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-alftalaz.in-lkarboxamid;

F-vegyület = l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7