198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 1IU 1989-14 ß 10 » lithatunk tablettákat, granulátumokat, cukorbevonatú tablettákat, porokat, kapszulákat, géleket, száraz szirupokat, szirupokat, ampullákat, szuszpenziókat, folyadékokat, emulziókat, kenőcsöket, pasztákat, krémeket, vagy kúpokat. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények további adalékanyagként tartalmazhatnak még olyan anyagokat is, amelyek késleltetik a kioldódást, elősegítik a felszívódást. A találmány szerinti készítmények egy vagy több (I) általános képletü vegyületet vagy annak származékát tartalmazzák, és mennyiségük általában 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95%. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyagot elkeverhetjük más ismert aktiv hatóanyaggal is. Az új ß-laktam vegyületeket tartalmazó készítmények dózisa számos körülménytől függ, így például a betegtől, annak tömegétől, a betegség súlyosságától, és mennyisége általában 1-1000 mg hatóanyag/1 kg testtömeg, előnyösen 10-800 mg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek antibakteriális hatása igen jó, és semmiféle toxicitásuk nincs a hatásos mennyiség adagolásánál (LDso érték 2 g/kg intravénás adagolás esetében). Így például ezen új vegyületek igen kiváló antibiotikus hatást mutatnak a patogén baktériumok, igy például Gram-negativ baktériumok, beleértve a Pseudomonas aeruginosa törzshöz tartozó baktériumokat és Gram-pozitív baktériumok ellen is. Ily módon a találmány szerinti eljáx-ással nyert vegyületek igen hatásosak cefalosporin rezisztens törzsek esetében is. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással nyert ß-laktam vegyületeket igen előnyösen alkalmazhatjuk az előzőekben említett patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére állatoknál és embereknél egyaránt. A következő nem korlátozó példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. 1. Példa 7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-11-í 3-/3,4-dihidroxi~benzoil/-karbazoil)-l-nietil-etoxi-imino]-acet-amid}-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid I. 5,45 g (11 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[ 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrokloridot és 4,83 g (11 mmól) 7-amino-3- -karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 2,02 g (13,2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml dimetil-formamidbari oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 2,72 g (13,2 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percen át jéghűtés mellett keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, hozzáadunk azonos térfogatú kloroformot és a kapott keveréket ezután cseppenként 2 liter éterbe adagoljuk erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 4,88 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk. Kitermelés: 50,3%. II. 30 ml trifluor-ecetsavat és 7,5 ml anizolt elkeverünk és jéghűtés mellett hozzáadagolunk 4,88 g fentiek szerint nyert észtert, majd a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután cseppenként 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes, keverés közben, majd a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 3,49 g cím szerinti terméket, nyerünk. Kitermelés: 88,1%. ßl-NMR (De-DMSO) á: 1,58 (s, 6H), 3,72 (széles s, 2H), 4,88 (m, 211), 5,33 (d, 1H), 5,87-6,18 <m, III), 6,83-7,65 (m, 4H). 3,24 g fentiek szerint nyert hidrokloridot 200 ml vízben szuszpendálunk, a kapott szuszpenziót pll-7,5 értéknél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolása mellett oldjuk, a kapott anyagot 200 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük majd vízzel átmossuk. Ezután a cim szerinti termékei 50% metanol - 50% víz eleggyel eluáljuk, majd a metanolt elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot liofilizáljuk. Ily módon 2,1 g nátriumsót nyerünk. 2. példa 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ l-(3-/3,4- -dibidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etx>xi-iminoj-acetamido}-3-{[2-karboxi-5-metil-s-ti-iazolo-( 1,5-a >pirimidin-7-il]-tio-metil-3- -cefem-4-kar bonsav-hidrok lórid I. 4,95 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazoI-4-il)~2-{l-|3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrokloridot és 7,55 g (10 mmól) 7-amino-3-{[2- -karboxi-5-metil-s-triazol( l,5-a)pirimidin-7- -il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 1,84 g (12 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 4 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 2,48 g (12 mmól) DCC-t. A kapott keveréket ezután jéghűtés mellett 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, azonos mennyiségű kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket erőteljes keverés közben 2 liter éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,62 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (78%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
