198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 198944 D

12

II. 30 ml trifluor-ecetsftvat elkeverünk 7,5 ml anizollal és jéghűtés mellett hozzáadunk 9,62 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 4,48 g cim szerinti terméket nyerünk.

Kitermelés: 67,4%.

Ml-NMR (ds-DMSO) A: 1,57 (s, 611), 2,52 (s, 3H), 3,75 (m, 211), 4,55 (m, 211), 5,26 (d, 1H), 5,78-6,15 (m, Ifi), 6,85 7,68 (m, 5H). 4,28 g fentiek szerint nyert hidrokloridot 300 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót pll=7-né1 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, majd a pH értékét 2 n sósavval 5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket ezúton 300 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük, mossuk, majd a cim szerinti terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluatumból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot liofilizáljuk, amikor is 3,1 g kívánt nátriumsót nyerünk.

1. Biológiai példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületet parenterálisan 20 mg/kg mennyiségben Macaco-nak adagoltuk, és mértük a központi eloszlási térfogatot és a szöveti eloszlási télfogatot a vérben kimutatható koncentráció alapján. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaltuk össze.

A vegyületek koncentrációját HPLC eljárás szerint mértük, amelyhez az oszlopban Microbondapack C18 (gyártó: Waters Co.) anyagot alkalmaztunk, és az eluálást 8% acetonitril - 2% tetrahidrofurán - 0,2% foszforsav eleggyel végeztük.

1. Táblázat

Vegyület

Központi

Szöveti

eloszlási

eloszlási

térfogat

térfogat

(ml/kg)

(ml/kg)

1. példa sze-144.2

294.9

rinti vegyü• -i.

let Na-sója

j5

2. Biológiai példa

A minimális gátlási koncentrációt (MIC) a Japán Kemoterápiás Trásaság (Japanese Chemotherapy Association) standard módszei'e 20 szerint határoztuk ineg az 1. és 2. példa szerint nyert vegyületek esetében. A kapott eredményeket a kővetkező 2. táblázatban foglaljuk össze.

Amint a 2. táblázat adataiból kitűnik, a 25 vegyületek igen hatásosak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok esetében is, és igen széles antibakleriális hatással rendelkeznek.

30

35

10

8