198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198944 B 4 [5,6-dimetil-2-trifluor-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [ 6,7-dihidro-5H-ciklopenta( f )-s-triazolo( 1,5- -a)pirimidin-8-il]-tio-, [2-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-, [6,7-dihidro-2-metil-5H-ciklopcnta(f )-s-triazolo( l,5-a)piriinidin-8-il]-tio-, [6,7-dihidro-2-trifluor-metil-5H-ciklopenta(f )- s-triazolo- (l,5-a)pirimidin-8-il ]- tio-, [ 5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolol 5,1 -blkinazolin—9—ill—tio—, [5,6,7,8-tetrahid ro-2-metiI-s- triazolol 5,1-b) k inazolin-9-ilJ-tio-, 15,6,7,8-tetrahidro-2-trifluor-metil-s-tri- • azolo(5,l-b)kinazolin-9-il|-tio [2-karboxi-5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo(5,l-b)kinazolin-9-il]-tio-, [ 5-metil-2-trifluor-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [2-ciano-5-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin-7- —ill—tio—} [ 2-karboxi-5-trifluor-metil-s-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, 15-metil-tetrazolol l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [5,6-dimetil-letrazolo(l,5-a)pirinudin-7-il]-tio-, [5-metil-6-etil-tetrazolo( l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [5-karboxi-tetrazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [ 5-karboxi-2-metil-pirazolo( l,5-a)pirimidin-7- -il J-tio-, 13-karboxi-5-trifluor-metil-pirazolo( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [3,5-dikarboxi-pirazolo( l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [2,5-dimetil-pirazolol l,5-a)pirimidin-7-ilJ-tio-, [3,5-dimetil-pirazolol l,5-a)pirimidin-7-il}—t.io—, [3-karboxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo(5,l-b )k i nazoli n- 9- il ] - tio-, [6-karboxi-s-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, I 6-karboxi-2-metil-s-triazolo( l,5-a)pirimidin—7—il]—tio—, [6-karboxi-2-trifluor-metil-s-triazolol l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-, [5-monofluor-metil-s-triazolol.1,5-alpirimidin—7—il]—tio—, 12-karboxi-5-monofluor-metil-s-triazolo( 1,5- -a)pirimidin-7-il]-tio-, és [5-karboxi-2-monofluor-metil-s-triazolo( 1,5- -a)piriniidin-7-il]-tio-. A (I) általános képletü á-laktám vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek például alkálifémsók, így például nátriumvagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így például magnézium- vagy kalciumsók, ammóniumsók, szerves bázisokkal, igy például diizopropil-aminnal, benzil-aminnal, trietanol-aminnal, trietil-aminnal, N-metil-morfolinnal, piridinnel vagy piperazinnal képzett sók, szerves savakkal, igy például ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal képzett sók, szervetlen savakkal, igy például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavvai vagy foszforsavval képzett sók. A II) általános képletű új ű-laktám vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő: a) (II) általános képletü vegyületet - a képletben A és M jelentése a fenti - (III) általános képletű karbonsavval - a képletben Ri, R2, R’, R" jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R’ és A és M jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R" jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy c) II’) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A’ jelentése valamely olyan szubsztituált vagy szubsztituálatlan policiklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely a fenti b), c), d) és e) általános képletben S-atomhoz kapcsolódik, R1, R2, M és M’ jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületet - a képletben J jelentése halogériatom, vagy acetoxi-csoport, Ri, R2, R\ R" és M jelentése a fenti - (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti - reagáltatunk. A találmány szerinti (a) eljárásnál felhasználásra kerülő (III) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlatban bemutatott reakció szerint állítjuk elő. A találmány szerinti (b) eljárásnál kiindulási vegyület.kérit felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületek új vegyületek, amelyeket a D reakcióvázlaton bemutatott reakció szerint állítunk elő. A (III) általános képletű vegyület néhány jellemző példáját a következőkben soroljuk fel: 2--(2-amino-l,3-tiazol-4-iI)-2-{l-[3-(3,4-dih id roxi-benzoil)-kar bazoil ]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-ecetsav, 2--(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino}-ecetsav, 2--(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-kar bazoil ]- 1-metil-etoxi-imino}-ecetsav 2--(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoill-etoxi-imino}-ecetsav, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-karbazoill-metoxi-imino}-ecetsav. A találmány szerinti a) eljárásnál a (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket előnyösen azok reakcióképes származékainak formájában reagáltatjuk. Ebben az esetben előnyös, ha a hidroxil-csoportot előzőleg acil-észter formájában védjük. Reakcióképes származékként például savhalogenideket, vegyes anhidrideket, vagy reakcióképes észtereket alkalmazhatunk. A szabad karbonsavak alkalmazásánál előnyösen kondenzálószert is alkalmazunk, igy például valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
