198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198944 B 6 következő vegyületet: N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), N,N’-karbonil-diimidazol, cianursav-klorid, Vilsmeier reagens. Ezek a reakciók a penicillin- és cefalosporin- valamint peptidkémióban ismert reakciók. A (II) és (III) általános képletül vegyületeket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában -10 - +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük 0,5-2 órán át, alkalmas oldószer jelenlétében. Oldószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, aceton, viz vagy az említett oldószerek elegye. A kapott reakciótermék elválasztásét és tisztítását ismert módon végezzük. A találmány szerinti (b) eljárásnál felhasználósra kerülő (IV) általános képletü új vegyületek néhány példáját a következőkben soroljuk fel: 7-|2-(2-amino-l,3-liazol-4-il)-2-(l-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[ 2-( 2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -{[2-karboxi-5-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-| 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -{[3-karboxi-5-metil-pirazol( l,5-a)pirimidin-7- -il]-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[ 2-( 2-amino-1,3-tiazol-4-il 1-2- (1-hidrazin-karbonil-l-melil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -{[5-metil-tetrazol-( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav, 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido)-{[ 2- -karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f)-s-triazol(l,5-a)pirimidin-8-il]-tio-metil}-3-cefem-4- -karbonsav, 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -{(6»7-dihidro-5H-ciklopenta(f )-s-triazo!( 1,5- -a)pirimidin-8-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-i))-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3- -{{5-karboxi-2-metil-s-triazol(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav, 7-[ 2- (2-amino-1,3-tiazol-4-il )-2- (1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}-3- -{[3-karboxi-5,6-dimetil-pirazol(l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil}-3-cefem-4-kar bonsav, 7-12-( 2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-iraino)-acetamido]-3- -{[ 3-karboxi-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(f )pirazol( l,5-a)pirimidin-8-ilJ-tio-meti)-3-cefem-4- -karbonsav, 7-[ 2- (2-amino- l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido)-3- -{[3-karboxi-pirazol-( l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav, 7-( 2-( 2-amino- l,3-tiazol-4-il)-2-( 1-hidrazin-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidoj-3--{I 2-karboxi( 1,2,41-triazoK l,5-a)pirimidin-7- -il l-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti b) eljárásnál a (V) általános képletü vegyületet általában védett, például acil-észler formában, továbbá halogenid anhidrid vagy aktiv észter formájában alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen alkalmas kondenzálószer, így például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), N,N’-karbonil-diimidazol, cianursav-klorid, Vilsmeier reagens jelenlétében végezzük. Ezeket a reakciókat általában alkalmas oldószer, igy például metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, aceton, víz vagy ezen oldószerek elegyében végezzük általában -10 és +50 °C hőmérséklet között 0,5-2 órán át. A reagenseket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A kapott reakcióterméket ismert módon választjuk el. A találmány szerinti cl eljárásnál a (VI) általános képletü kiindulási vegyület néhány konkrét példáját a következőkben soroljuk fel: 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ 1—(3—/3,4— -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-acetoxi-metiI-3-cefem-4- -karbonsav, 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4- -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-imino]-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-kar bonsav, 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[ 1—(3—/3,4— -dihidrcxi-benzoíl/-karbazoil)-metoxi-imino]-acetami do}-3-acetoxi-me til-3-cefem-4-kar bonsav, 7-{2-(2-amino-l,3-Liazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4--dihidrcxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi--imino]-acetamido}-3-klór-metil-3-cefem-4--karbonsav, 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4- -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-etoxi-imino]-acetamido}-3-klór-metil-3-cefem-4-kar bonsav, 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3-/3,4--dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-metoxi-imino]-acetamido}-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav. A (VII) általános képletü vegyületek például: 7- mer ka p to- pirazol (1,5-a) pirimi din, 3-karboxi-7-merkapto-pirazol(l,5-a)pirimidin, 3-karboxi-7-merkapto-5-metil-pirazol(l,5-a)pirimidin, 3-karboxi-7-merkapto-5,6-dimetil-pirazol(l,5--alpirimidin, 3-karboxi-6,7-dihidro-8-merkapto-5H-ciklopentalf Ipirazol-l1 ,5-a)pirimidin, 7-merkapto-s-triazol(l,5-a)pirimidin, 7-merkapto-5-metil-s-triazol( 1,5-a Ipirimidin, 2- kar boxi-7-mer kapto-s-triazol( 1,5-a Ipirimidin, 2-karboxi-7-merkapto-5-metil-s-triazol(l,5-a)-pirimidiri, 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 f.0 65 5
